Abstract＜2837>Objective.Of.Pirates: 非小細胞肺癌患者の術前胸腔内リンパ節病期分類における18F-2-deoxy-d-glucose（FDG）を用いたPET/CT検査の精度を評価し，PET/CT検査結果の検証における侵襲的病期分類の役割を確認することである。 方法 同じPETセンターで統合PET/CTスキャンを受けた切除可能なNSCLCの疑いまたは病理学的に証明された連続患者のレトロスペクティブ、単一施設研究。 リンパ節病期は縦隔鏡および/または胸腔鏡で採取した組織標本で病理学的に確認した。 PET/CT結果の統計的評価は、患者ごと、リンパ節施設ごとに行われた。 結果 159名の患者において、合計1001の結節点（縦隔723、肺門148、肺内130）が評価された。 159例中48例（30.2％）（N1＝17，N2＝30，N3＝1），1001節中71例（7.1％）（N1＝24，N2＝46，N3＝1）で悪性腫瘍が陽性と判定された。 単変量解析では，リンパ節転移は以下の原発巣の特徴と有意に関連していた（p ≪ 0.05 ）：直径の増大，標準化最大取り込み値＜1444＞9，中心部，血管浸潤の存在。 PET/CTによる病期分類は，159例中128例（80.5％）で正しく行われ，9例（5.7％）で過剰病期，22例（13.8％）で過小病期が発生した。 PET/CTによる転移リンパ節検出の感度，特異度，陽性・陰性適中率，精度は，患者単位では54.2%，91.9%，74.3%，82.3%，80.5%，節間単位では57.7%，98.5%，74.5%，96.8%，95.6%と，全体としては良好であった． N2/N3病変に関しては、PET/CTの精度は、1人当たり84.9％、1節目当たり95.3％であった。 結節の大きさについては，PET/CTによる悪性腫瘍の検出感度は，≪10mm≫で32.4％（12/37），≪10mm≫で85.3％（29/34）であった。 結論 我々のデータは、NSCLC患者の胸腔内リンパ節病期分類において、統合PET/CTは高い特異性を示すが、感度と精度は低いことを示しており、外科的病期分類の必要性が引き続き強調されている。
1 はじめに
限局性で臨床的に切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、胸腔内リンパ節の状態は主要な予後因子であり、治療管理を決定している。 近年、18F-フルオロ-2-デオキシ-d-グルコース（FDG）陽電子放出断層撮影とコンピュータ断層撮影（PET/CT）の統合により、空間的に一致した機能・形態データを同時に取得でき、NSCLC患者の全病期を改善することが繰り返し報告されている 。 しかし、炎症性疾患や感染性疾患を併発した患者では、PET/CTによるリンパ節病期決定の誤判定が示され、また、空間分解能が低いため、正常サイズのリンパ節に転移がある場合はPET/CTスキャンでは識別できない可能性がある … そのため、統合PET/CTと侵襲的処置を組み合わせたリンパ節病期分類のアルゴリズムについて議論が続いている。
本研究の主目的は、外科的および組織学的結果を参照基準として、局所切除および臨床的切除可能NSCLCを呈する患者の術前胸部内リンパ節病期分類における統合PET/CTの精度を調査することである。 2004年8月から2007年8月までに、臨床的に切除可能な限局性NSCLCの疑いまたは病理学的に証明された患者466名が、縦隔鏡、前縦隔鏡、胸腔鏡の手術を受けた。 手術前に、これらの患者のうち159人（34.1％）が、同じPETセンターで同じ統合スキャナーで統合PET/CTスキャンを行い、病期分類を完了し、この研究に登録された。 統合PET/CTに加えて、登録されたすべての患者は、詳細な病歴と身体検査、臨床検査、スパイロメーター、胸部X線、造影脳・胸部・上腹部CT、気管支鏡検査などの従来の診断ワークアップを受けた。 統合PET/CTは手術前3週間以内に実施され、すべての患者がインフォームドコンセントを書面で提出した。 他の場所でPET/CTを受けた患者、導入化学療法や放射線療法を受けた患者、原発巣がPET/CT陰性の患者を除外した。 患者データは、プロスペクティブに編集された電子データベースからレトロスペクティブに収集され、分析された。 表1
研究対象者の特徴（n = 159）。
研究集団（n = 159）の特徴。
2.2 Integrated PET/CT
患者は検査前に少なくとも6時間絶食してもらい、160mg dl-1以下の血清グルコースレベルが確保された。 FDG（4.5-5.5 MBq kg-1）静脈内投与後60分で統合PET/CTスキャナ（Discovery ST; GE Medical systems）による画像取得が行われた。 撮影野を決定後、CTスキャン（140 kV、管電流60 mA s-1）を行い、解剖学的局在と減弱補正の計算の両方に使用された。 その後、PETデータを3次元（3D）モードで頭蓋底部から骨盤底部まで8〜9ベッドポジションで取得した。 PETの撮影時間は1ベッドポジションあたり3分であった。 冠状面、矢状面、横断面のデータを再構築した。 統合されたPET/CTデータセットは、臨床結果と造影CTの結果を知っているが組織所見を知らない2人の核医学医師（E.P.とV.A.）によって、前向きにコンセンサスに基づいた評価が行われた。 原発巣の最大標準化取り込み値（SUVmax）を関心領域法で測定し、標準的な計算式に従ってソフトウェアで計算した。 肺および縦隔リンパ節は、Mountain and Dreslerの分類法に従って局在化し、定性的解析により正常なバックグラウンドよりも高いFDGの局所的な上昇を示した場合、転移が陽性であると判断された。 PET/CTでN2/N3リンパ節陽性と判断された患者（n = 22）には侵襲的縦隔病期分類術が行われた。 頸部縦隔鏡は2R，4R，2L，4L，7番を，前縦隔鏡は5番と6番を採取するために使用された。 5例は多ステーションN2病変（n=4）またはN3病変（n=1）のため、その後の手術から除外された。 17名の患者が、非転移性縦隔リンパ節転移（n=7）、または1ステーションの節内転移性沈着と定義されるN2微小病変（n=10）により、同じ手術セッションで胸腔鏡下縦隔診断法を受け、その後、胸腔鏡下手術を受けた。 最終病理検査では、縦隔鏡検査が陰性であった7名の患者には縦隔リンパ節転移がないことが確認され、縦隔鏡検査が陽性であった10名の患者のうち2名には多枝縦隔リンパ節転移も確認された。 PET/CTでN2リンパ節転移陰性と判定された残りの137例は、開胸、肺切除、胸部リンパ節全摘出が行われた。 肺切除は、肺切除（n=12）、両葉切除（n=4）、肺葉切除（n=128）、セグメント切除（n=10）であった。 胸部リンパ節全摘術は、縦隔および肺門からアクセス可能なすべてのリンパ節を一括して切除するもので、ルーチンに行われた。 肺内リンパ節（11番および12番）は切除した肺標本で除去した。 5425>
病理学的検討（原発巣の特徴およびリンパ節の状態）は標準的な手法で行い，適宜，免疫組織化学を用いた。 病理学的TNM病期分類が行われ、47人（29.6％）がIA期、44人（27.6％）がIB期、6人（3.8％）がIIA期、28人（T2N1 n = 10; T3N0 n = 18 )がIIB期、31人（T3N1 n = 1; T1N2 n = 5; T2N2 n = 24; T3N2 n = 1 ) がIIIA期、3人がIIB期に分類された（1.9％；1人はN3病変、2人は肺の原発巣にサテライト腫瘍結節を示すT4N0腫瘍）
2.4 データ解析
胸腔内リンパ節転移の評価における統合PET/CTの感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率と精度は組織学結果を参照標準として決定された。 統合PET/CTの診断特性は、患者ごと、リンパ節ステーションごとに評価した。 病理学的リンパ節転移と関連する原発腫瘍の特性に関する一変量解析は、必要に応じてカイ二乗 χ2検定、フィッシャーの正確検定、対応のないt検定、分散分析（ANOVA）を用いて患者単位で行った。 その他のデータは、χ2検定またはフィッシャーの正確検定を用いて有意に分析した。 確率値≪0.05≫を統計的に有意とした。 統計解析はStatSoft version 6.1 softwareで行った。
3 結果
原発腫瘍の組織型別では100人（62.9%）が腺癌、38人（23.9%）が扁平上皮、21人（13.2%）がその他のNSCLC細胞型であった。 159名の患者において、合計1001箇所の結節が生検され、組織学的に評価された。 患者あたりの平均検査結節数は6.3（±1.2）、患者あたりの平均郭清リンパ節数は28.9（±13.3）であった。 病理学的病期分類では、159例中111例（69.8%）がリンパ節転移なし、17例（10.7%）がN1病変、30例（18.9%）がN2病変（単ステーション20、多ステーション10）、1例（0.6%）がN3病変と判明しました。 縦隔リンパ節へのスキップ転移は23名で認められた。 単変量解析で、病理学的リンパ節転移に関して有意な予測値を示した原発巣の特徴は、最大径の増大（p = 0.039）、SUVmax >9（p=0.033）、中心位置（p = 0.004）、血管浸潤の存在（p = 0.0001）である。 一方、病変部位、組織型、分化度、壊死の有無は病理学的リンパ節転移との関連において統計的有意差を示さなかった。
PET/CT は組織分析で転移性リンパ節転移を認めなかった111例中102例（91.9%）を正しく同定した。 病理学的に病変が証明された17例中12例（70.6％）で，PET/CTによりN1病変が正しく検出された。 組織学的検査が陽性であった31例中14例（45.2%）でN2/N3病変がPET/CTにより正しく検出された。 PET/CTは22名（13.8％）の患者を誤って過小評価した。 このうち、N3からN2へ過小評価された患者は1人、N2からN1へ過小評価された患者は2人、N2からN0へは14人、N1からN0へは5人であった。 N2→N0が14例、N1→N0が5例であった。N2→N0の原因として、17例でセンチメートル以下の転移巣、5例で大きな中心腫瘍と隣接する縦隔または肺リンパ節をPET/CTで識別できないことがあげられた。 PET/CTによる誤診は9例（5.7％）で、N0からN1が2例、N0からN2が7例であった。 過剰症例は、炎症性疾患（n=6）およびシリコアントラコーシス（n=3）によるものであった。 統合PET/CTは、患者ごとの胸腔内リンパ節転移の検出において、総合感度54.2%、特異度91.9%、陽性予測値74.3%、陰性予測値82.3%、精度80.5%を示した（表2 ）。
胸腔内リンパ節（LN）転移を特定するためのPET/CTのコンティジェンシー表。
胸腔内リンパ節転移を特定するためのPET/CTの分割表
組織学的に評価した1001箇所の結節のうち、71箇所が悪性であることが証明された。 PET/CTは41箇所の転移性リンパ節を正しく同定した（57.7％；N1 19箇所、N2 22箇所）。 偽陰性は30箇所（N1 5箇所、N2 24箇所、N3 1箇所）、偽陽性は14箇所（N1 5箇所、N2 9箇所）であった。 表3にPET/CTによるN stagingと病理学的N stageの相関を示す。 胸腔内リンパ節転移を検出するためのPET/CTの総合感度、特異度、陽性・陰性予測値、精度は、結節点ごとにみると、それぞれ57.7%、98.5%、74.5%、96.8%、95.6%となった（表4 ）。 潜行性転移を認めたリンパ節は、頚下リンパ節が最も多く（30個中8個）、次いで右上・左下の傍気管、肺門レベル（30個中各4個）であった。
PET/CTおよび組織学的解析の節点ごとの結果
PET/CT の節点ごとの結果。
PET/CTのPer-nodal-station診断効果.
PET/CTのPer-nodal-station診断効果.
病理学的に転移が証明された71箇所のリンパ節ステーションの短軸径は3〜37.5mmで、平均値は10.4±4mmであった。 この71個のリンパ節ステーションのうち，37個（52.1％）は短軸径が10mm未満であった。 PET/CTで真陽性となった41個のリンパ節ステーションの大きさは7.5から37の範囲であった。5mmで、平均値は13.1±5.3mmであった。 PET/CTにおける真の陽性リンパ節41箇所のうち12箇所（29.3％）は短軸径が10mm以下であった。 PET/CTで偽陰性を示した30個のリンパ節ステーションの大きさは3mmから15mmで、平均値は7.8±2.7mmであった。 偽陰性の30個のリンパ節ステーションのうち25個（83.3％）は短軸径が10mm未満であった。 実際、PET/CTは短軸径10mm以上の転移性リンパ節34箇所中29箇所（85.3％）、短軸径10mm以上の転移性リンパ節37箇所中12箇所（32.4％）の識別に成功した。
限局性NSCLC患者における治療方針の決定には縦隔リンパ節転移が極めて重要であることから、縦隔リンパ節転移の検出におけるPET/CT診断効果を評価するため、N0病とN1病を組み合わせた患者ごとのサブセット解析が行われた。 その結果、PET/CTによる縦隔リンパ節転移の検出は、感度45.2％、特異度94.5％、陽性適中率66.7％、陰性適中率87.7％、精度84.9％となった（表5 ）。 興味深いことに、100人中24人の腺癌患者と59人中7人（11.9%）のその他のNSCLC細胞型の患者に縦隔リンパ節転移があった。 腺癌の患者は、他のNSCLC細胞型の患者よりも有意に高い縦隔リンパ節転移率を示した（p = 0.046）。 N2/N3病変の偽陰性17件のうち、15件（88.2%）が腺癌患者のPET/CTで行われた（p = 0.02）。
縦隔リンパ節（LN）転移の識別におけるPET/CTのコンティンジェンシー・テーブル。
縦隔リンパ節転移を特定するためのPET/CTの分割表
N0病とN1病を組み合わせたさらなる節目ごとの分割解析が行われました。 その結果、縦隔リンパ節転移の検出に対するPET/CTの感度は46.8%、特異度は98.7%、陽性適中率は71%、陰性適中率は96.4%、正確度は95.3%であった。 表 3 に示すように、縦隔リンパ節転移の最も多い部位は烏口下リンパ節（47 例中 13 例）、次いで下部傍気管支リンパ節（47 例中 10 例）であった。 縦隔リンパ節ステーションの中でPET/CTの不正確率が最も高かったのは3ステーションで、次いで5、7、4ステーションであった。 PET/CTの結果で偽陽性と偽陰性が最も多かったのは7ステーションであった（それぞれ9人中3人、25人中8人）。 最後に、偽陰性縦隔リンパ節25ステーションのうち21ステーション（84％）は短軸径が10mm以下であった。 この21個のうち19個（90.5％）は腺癌の患者であった。 5425>
4 Discussion
限局性で臨床的に切除可能なNSCLC患者において，胸腔内リンパ節転移の有無と程度は治療方針を決定するものである。 特に，縦隔リンパ節転移がある場合，単房の節内転移巣と定義される最小N2病変は，それ自体が一次治療としての手術を排除するものではない。
1960年代以降、頸部縦隔鏡検査は胸腔鏡手術の候補となる縦隔リンパ節の病期決定に広く使用されている。 縦隔鏡の特異度と偽陽性率はそれぞれ100％と0％と仮定できるが、1985年から2003年の間に縦隔鏡検査を受けた6500人以上の患者のレビューでは、縦隔鏡の縦隔リンパ節転移を検出する平均感度は約80％、平均偽陰性率は約10％であった 。 偽陰性は主に縦隔鏡で到達できないリンパ節局所で発生するが、この手技の収量は外科医にも依存する。 近年、経気管支および経食道超音波ガイド下針生検法は、縦隔鏡の「盲点」を評価するための貴重な補助手段となっている。 縦隔鏡は縦隔を完全に描出できないことに加え、侵襲性、罹患率や死亡率のリスク、コストなどのいくつかの欠点がある。 その結果、縦隔鏡を最も効率的に使用するための指針として、いくつかの画像技術が採用されてきた。
最近、NSCLC患者における非侵襲的病期決定の方法として、統合PET/CTの役割が検討されてきた。 初期の文献では、統合PET/CTはCTとPETを別々に解釈した場合よりも、腫瘍全体の病期分類において実質的に高い精度を示していた。 PET/CTは、空間的に一致した代謝データと解剖データを同時に登録できるため、正常サイズのリンパ節における転移性沈着物の同定や、過形成リンパ節と拡大した転移性リンパ節の区別に特に有用であると考えられていた。 しかし、その後の研究で、縦隔リンパ節病期分類におけるPET/CTの診断精度に焦点を当て、PET/CT所見の厳格な確認方法を用いた結果、PET/CTの理想的な感度、特異度、精度はほど遠くなった（表6 ）。
PET/CTによる縦隔リンパ節病期決定の有効性
我々の研究は、切除可能なNSCLC患者において実際の胸腔内リンパ節ステージを正しく特定する統合PET/CTの能力が限られていることを確認するものであった。 連続した159人の患者のうち，154人（96.8％）が系統的な肺・縦隔リンパ節郭清を伴う肺切除を受けたが，22人（13.8％）が誤ってアンダーステージ，9人（5.7％）が誤ってオーバーステージと判定された。 統合PET/CTのすべての性能特性は，この検査が侵襲的な病期分類手順にとって代わることができる閾値である95％を大きく下回っていることが判明した。
PET/CT による誤った病期分類（控えめであれ過剰であれ）に関連すると確認されている臨床病理学的要因には多くの疾患がある . 空間分解能と解剖学的分解能の限界は、依然としてPET/CTによる偽陰性の主な原因因子である。 T1期NSCLC患者150人を対象とした研究では、病理学的に証明された52の転移リンパ節（短軸径10mm）のうち20（38％）のみでPET/CTにより悪性腫瘍の存在が確認された。 同様に、T1期のNSCLC患者143人を対象とした研究で、Yiと共同研究者は、PET/CTによる偽陰性15例のうち12例（80％）で、ヘリカルCTにより平均短軸径5.5mmの可視リンパ節が確認されたと報告している。 今回の研究では、PET/CTは短軸径≪10mm≫の転移性リンパ節37箇所中12箇所（32.4%）しか確認できず、偽陰性リンパ節30箇所中25箇所（83.3%）は短軸径10mm以下であった。 興味深いことに、同様の結果は、PETのみを使用した野森らと高持らによっても報告されている。 一方、PET/CTの偽陽性は、主に炎症性疾患や感染性疾患の既往・併発が原因である。 実際、本研究では、我々の地域では肉芽腫性疾患の発生率が極めて低いにもかかわらず、胸腔内結節の病期分類において25.7%の偽陽性率が観察された。 PET/CT は，外科的切除の潜在的候補者において進行した病変を確実に同定するための予測値として，いくつかの報告とは対照的に限界があるように思われた． しかし，我々のシリーズでは偽陽性は少数で計算されるため，統合PET/CTの陽性予測値を解釈する際には注意が必要である。
本研究では，縦隔リンパ節疾患の最も多い場所は脊柱下駅であり，次いで下部傍気管駅であった。 Cerfolioらが報告した結果と一致し、PET/CTは頸動脈下駅で精度が低く、PET/CT結果の偽陽性と偽陰性の発生率が最も高いことが判明した。 これらのデータは、臍下のリンパ節郭清の必要性を強調している。
最後に、縦隔リンパ節転移の検出において、PET/CTの特異度、陰性的中率、総合精度は、感度と陽性的中率が低下する代わりに、実質的でないほど向上した。 実際、我々のシリーズでは病理学的に証明された縦隔リンパ節転移の有病率が低かった結果として、偽陰性率は17.7％から12.3％に低下したが、偽陽性率は25.7％から33.3％に上昇した。 第一に，この単一施設の研究のレトロスペクティブな性質が，偏った情報をもたらした可能性がある。 第二に，本研究のシリーズには外科的切除の潜在的候補者しか含まれていないため，PET/CTの感度および精度が過小評価された可能性がある。 第三に、我々は血清グルコース濃度が160 mg dl-1までの患者を含んでおり、転移性リンパ節におけるFDGの取り込みが損なわれている可能性がある。 第四に、外科医がPET/CTの結果を知っている検証バイアスがあったかもしれない。 しかし、159例中154例が肺切除を受け、正常なリンパ節と異常なリンパ節の両方を除去した体系的な肺および縦隔リンパ節郭清を施された。 最後に、159名の患者において1001箇所のリンパ節が検査されたが、偽陰性および偽陽性のPET/CT所見は比較的少ない数で計算されたものである。 結論として、発表された文献と我々の経験の両方が、臨床的に切除可能なNSCLC患者の縦隔リンパ節転移の評価において、治癒の可能性のある手術または導入療法を含むプロトコルの候補であるかどうかを決定するために、PET/CT陽性結果の組織確認の持続的必要性を強調するものである。 一方、PET/CTの空間分解能は、センチメートル以下のリンパ節転移を除外するにはまだ不十分であり、縦隔リンパ節転移の可能性が高い患者集団（一義的には、中心腫瘍、腺癌の組織型、PET/CT肝内N1疾患、CT縦隔N2疾患を有する患者）における縦隔鏡検査などの侵襲的病期決定の必要性を排除するものではない…。
より高い空間・時間分解能と感度を持つ新しい検出器モジュールが画像再構成機能の改善とともに開発されているが、臨床的に切除可能なNSCLC患者における病期診断アルゴリズムへの統合PET/CT導入の実際の利益をより正確に決定するために、さらなる調査が必要である。
Presented at the 16th European Conference on General Thoracic Surgery, Bologna, Italy, June 8-11, 2008.
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