文献のレビューでは、SSRIに関連した錐体外路症状（EPS）の71例が見つかった（Leo, 1996）（表）。 アカシジアが最も多く、次いでジストニア、パーキンソニズム、遅発性ジスキネジア様状態であった。 また、既存のパーキンソン病患者において、パーキンソニズムの悪化が16例認められました。

症例報告のレビューには、固有の限界があります。 第一に、一部の症例報告は、運動障害を他の精神疾患または他の潜在的なSSRIの副作用と区別することを困難にする曖昧な記述によって制限されている。 これは、SSRIの使用に起因するアカシジアの症例報告で最も顕著である。 時には、アカシジアを不安やジタバタと区別することが難しくなる (Amsterdam et al., 1994; Maany and Dhopesh, 1990)。 併存する不安をSSRI関連アカシジアと誤解することは、患者の不安障害の適切な治療を遅らせたり、妨げたりする可能性がある。

第二に、症例報告のごく一部では、SSRIが単独投与されたものである。 多くの場合、併用された薬物もEPSを引き起こす可能性があった。 運動障害はSSRIを追加するまで起こらないようなので、薬物動態学的相互作用が起こり、SSRI、同時投与薬物、あるいはその両方の生物学的利用率が上昇し、ジスキネジアの出現につながった可能性がある（Leo, 1996）。 例えば、パロキセチン（パキシル）と併用した場合、血清ペルフェナジン（トリラフォン）濃度が有意に上昇し、アカシジアとパーキンソニズムの発生率が増加した（Ozdemirら、1997年）。 さらに、通常はEPSを生じない薬剤がSSRIと併用されると、患者にジスキネジアを生じやすくなることがある（Leoら、1995年）。

第三に、いくつかの報告では、既存の神経疾患の存在が明らかであったことである。 頭部外傷（Coulter and Pillans, 1995）またはパーキンソン病（Jimenez-Jimenez et al, 1994; Steur, 1993）などの状態は、運動障害の発生または出現を説明することができる。 また、文献に報告されている患者のうち、診断されていない、あるいは見落とされていた神経学的疾患が、SSRI曝露の頃に偶然に発現していたケースがどれだけあったかは不明である。

第四に、SSRI再チャレンジの報告は稀である（Coulter and Pillans, 1995; Reccoppa et al, 1990）。 交絡変数が存在するにもかかわらず、SSRIへの再曝露は、SSRI治療と運動障害の出現との間のより強い因果関係を確立するであろう。 これらの要因は、SSRIの使用と運動障害の出現および／または悪化との間の因果関係について確固たる結論を出す能力を制限している。 通常、随意運動は、皮質脊髄路が脊髄の前角細胞にインパルスを発生させ、大脳基底核の出力によって調節されたときに生じる。 大脳基底核からのγ-アミノ酪酸（GABA）は抑制性であり、大脳皮質脊髄路の活性化を洗練させる。 GABAの流出が欠損すると、例えばハンチントン病では、ヘルキー・ジャークな動きや余計な動きをすることが特徴である。

大脳基底核からのGABA流出は、黒質から生じるドーパミン（DA）とアセチルコリン（ACh）という2つの神経伝達系のバランスによって制御されていることが分かっている。 後者は、大脳基底核の活動、すなわち大脳基底核からの流出に相反する影響を与える。 AChとDAのバランスが崩れると、大脳基底核からの純流出量が変化し、運動障害を引き起こす（図）。 このように、特発性パーキンソニズムは、黒質における細胞消失によって、大脳基底核への抑制性DA入力が減少することから生じる。 AChが相対的に少なくなったため、大脳基底核を刺激し、皮質脊髄路への抑制性出力を増加させ、パーキンソン病に特徴的なブラディキネジア、硬直、マスク様顔貌、シャッフル歩行、その他の症状が生じる。

（図）はまた、したがって、ジスキネジアを生じる従来の高力価抗精神病薬の効果についても描いている。 ハロペリドール（Haldol）などのこれらの薬剤は、大脳基底核のDA受容体に結合し、それによって黒質から生じるDAへのアクセスを阻害する。 その結果、パーキンソン病と同様に、AChを含むニューロンからの興奮性入力が阻害されなくなる。 その結果、治療はbenztropine（Cogentin）のような抗コリン剤の添加によってDAとAChのバランスを回復させ、大脳基底核からの正常な抑制性流出を再確立させることになる。 神経生理学的および電気刺激研究により、被手術核から放出される5-HTは線条体ニューロンを抑制し、その効果は5-HTアンタゴニストにより逆転することが示された（Davies and Tongroach, 1978）。 したがって、ニューロンの5-HT再取り込み阻害剤は、5-HTの利用可能性を増加させることにより、DA遮断剤と同様の効果をもたらすと予想されるのはもっともなことである（図）。 実際、高用量のフルオキセチン（プロザック）は、前脳、海馬、基底核の一部、特に尾状核におけるDA合成を阻害することが示されている（Baldessarini and Marsh, 1990）。

アカシジアの発症にかかわる生理的過程には、中脳辺縁系を支配するセロトニン作動性経路とDA経路の相互作用が関与している可能性がある。 ここには描かれていないが、これらのDA経路への抑制的入力が、アカシジアに特徴的な表向きと裏向きの落ち着きのなさを生み出していることが示唆される。

SSRIによる運動障害の基礎となるメカニズムは、上記で示唆されたものよりも複雑であると思われる。 SSRIの追加により、パーキンソニズムとジストニアの改善を示唆する症例報告がいくつかある (Durif et al., 1995; Keppel Hesselink, 1993; Meerwaldt, 1986)。 5-HTを含む神経とGABAやAChの神経との間の他の相互接続が運動障害の発生に寄与している可能性がある（Fibiger and Lloyd, 1984; Schreiber and Pick, 1995）。 しかし、これらの相互関係はまだ明らかにされていない。

SSRIが、ある患者にはEPSや他の運動障害を引き起こし、他の患者にはパーキンソン病やジストニアを改善する可能性があることについては、まだ不明である。 さらに、SSRIによる運動障害の基礎となるメカニズムがここに例示されたように単純であれば、SSRIによる運動障害は一般的であると予想される。 実際、そのような運動障害の発生率はかなり低いままである。

Who Is at Risk?

ある患者は他の患者よりもSSRI誘発性運動障害に対して脆弱である可能性がある。 高リスクのカテゴリーに含まれるのは、a) 高齢者、b) 高濃度のSSRIに曝露された患者（高用量または薬物相互作用による代謝変化による）、c) 神経遮断薬に同時に曝露された患者、d) 黒質線条体機能が低下した患者、である。 高齢の患者は、神経細胞が減少しやすく、黒質線条体経路への5-HT入力の増加の影響を受けやすい。 さらに、肝機能の低下により、投与されたSSRIの曝露レベルが上昇し、脆弱になる可能性がある。 神経遮断薬への曝露が運動障害のリスクを高めることは明らかであり、そのような曝露は同時にSSRIを投与されている患者の脆弱性を高める可能性がある

性別の影響については推測するしかない。 SSRIの使用に関連してジスキネジアを発症した女性患者の報告は男性の報告より多いが（表）、女性がより脆弱であると断定することはできない。 すなわち、うつ病の有病率は女性で高く、うつ病の治療を受けるのは男性よりも女性の方が多い（Weissman and Klerman, 1977）という傾向を反映しているに過ぎない。 実際、SSRIの使用に伴うジスキネジアについては、女性よりも男性の方が感受性が高い可能性がある。 ニュージーランドの薬物監視プログラムにおいて、SSRIを投与された患者のうち、女性（n=3,539）が男性（n=1,917）を上回った（Coulter and Pillans, 1995）。 しかし、運動障害を発症した男性の割合（n=8、0.42%）は、発症した女性の割合（n=7、0.2%）を上回った。

SSRIによる運動障害の症例の大半はfluoxetineに関係しているが、私が最初にレビューした時点で、fluoxetineは他のSSRIよりも売り上げが多く、入手期間も長くなっていた。 7148>

一方、SSRIのDA再取り込み阻害作用には、それぞれ違いがある。 例えば、セルトラリン（ゾロフト）はDA再取り込み阻害に対して直接的な増強作用を示す（Koeら、1983）；ドーパミン作動系への抑制性セロトニン作動性入力はこのような直接的増強によって軽減されるであろう。 パロキセチンおよびフルオキセチンは、in vitroでのDA再取り込み阻害作用がサートラリンより低い（Richelson、1994）。 また、Paroxetineはin vitroで抗コリン作用があり、他のSSRIと比較してEPSの可能性を低減することに寄与している可能性がある。

治療の選択肢、結論

最も賢明な治療方法は、SSRIの減量または中止、別の抗うつ薬への切り替え、および/またはSSRI投与後の運動障害の増強や薬剤相互作用を引き起こすような併用薬の削減と考えられる。 SSRI使用に伴うジスキネジアを軽減するために採用された他の介入を表にまとめた。

前述のSSRIへの患者の曝露が現在8500万人を超えると推定されることから、SSRI使用に伴う運動障害はまれであると考えられる。 ある種の患者は，SSRI治療後にジスキネジアが出現しやすい。例えば，高齢者や神経学的障害を持つ患者などである。 臨床医は、共存する病状や合併する精神症状のために複数の薬剤を必要とするSSRI治療を受けた患者には特に注意を払う必要があるであろう。 薬物動態学的相互作用が生じ、患者がジスキネジアに罹患しやすくなる可能性があるため、患者は、新たな運動障害の徴候がないか頻繁に検査されるべきである。 J Clin Psychiatry 55(9):394-400.

Baldessarini RJ, Marsh E (1990), Fluoxetine and side effects.邦訳は「フルオキセチンと副作用」。 Arch Gen Psychiatry 47(2):191-192 .

Coulter DM, Pillans PI (1995), Fluoxetine and extrapyramidal side effects. Am J Psychiatry 152(1):122-125 .

Davies J, Tongroach P (1978), Neuropharmacological studies on the nigro-striatal and raphe-striatal system in the rat.（「ラットの黒線条体およびラペ線条体システムに関する神経薬理学的研究」）.Neuropharmacological studies on the nigro-striatal system in the rat. Eur J Pharmacol 51(2):91-100.

Dray A (1981), Serotonin in the basal ganglia: 機能および他の神経経路との相互作用． J Physiol (Paris) 77:393-403.

Durif F, Vidailhet M, Bonnet AM et al. (1995), Levodopa-induced dyskinesias are improved by fluoxetine.Dray A (1981). Neurology 45(10):1855-1858.

Fibiger HC, Lloyd KG (1984), Neurobiological substrates of tardive dyskinesia: the GABA hypothesis. Trends Neurosci 7:462-464.

Jimenez-Jimenez FJ, Tejeiro J, Martinez-Junquera G et al. (1994), Parkinsonism exacerbated by paroxetine.（「パロキセチンによって悪化するパーキンソニズム」）。 Neurology 44(12):2406.

Keppel Hesselink JM (1993), Serotonin, depression, and PD. Neurology 43(8):1624-1625 .

Koe BK, Weissman A, Welch WM, Browne RG (1983), Sertraline, 1S,4S-N-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine, a new uptake inhibitor with selectivity for serotonin.Neuro-4:8506(1983)、Sertralineはセロトニンに選択性を持つ新しい取り込み阻害剤である。 J Pharmacol Exp Ther 226(3):686-700.

Leo RJ (1996), Movement disorders associated with the serotonin selective reuptake inhibitors.日本では、セロトニン選択的再取り込み阻害剤に関連する運動障害。 J Clin Psychiatry 57(10):449-454 .

Leo RJ, Lichter DG, Hershey LA (1995), Parkinsonism associated with fluoxetine and cimetidine: a case report.日本臨床心理士資格認定機構（JLPT）(1996),「フルオキセチンとシメチジンによるパーキンソン病」. J Geriatr Psychiatry Neurol 8(4):231-233.

Maany I, Dhopesh V (1990), Akathisia and fluoxetine.J Geriatr Psychiatry Neurol 8(4):231-233. J Clin Psychiatry 51(5):210-212 .

Meerwaldt JD (1986), Treatment of hypokinetic rigid syndrome with fluvoxamine maleate. Lancet 1(8487):977-978 .

Ozdemir V, Naranjo CA, Herrmann N et al. (1997), Paroxetine potentiates the central nervous system side effects of perphenazine: contribution of cytochrome P4502D6 inhibition in vivo. (1997), パロキセチンは、パフェナジンの中枢神経の副作用を増強する。

Reccoppa L, Welch WA, Ware MR (1990), Acute dystonia and fluoxetine. J Clin Psychiatry 51(11):487 .

Richelson E (1994), The pharmacology of antidepressants at the synapse: focus on newer compounds.抗うつ薬のシナプスにおける薬理学的作用。 J Clin Psychiatry 55(suppl A):34-39 .

.