Abstract
Background.大腸憩室症の病態は、炎症と便秘の2つに分けられる。 大腸憩室症はヒトの大腸で最もよく見られる解剖学的変化であるが，その発生に関する病態生理的メカニズムは完全には理解されていない． 概要：便秘は憩室症発生の重要な因子と考えられてきた。 しかし、いくつかの優れた論文ではこの病態仮説に疑問を投げかけ、逆に排便回数が少ないことと憩室症の発生との間に逆相関があることを示している。 ここ数年、いくつかの論文で、憩室症患者の症状発現に低悪性度炎症が関与すること、また急性憩室炎後の症状持続に低悪性度炎症が関与することが示されていますが、それほど強いエビデンスは得られていないのが現状です。 この低レベルの炎症の引き金については現在議論中ですが、いくつかの予備的な証拠から、大腸のディスバイオーシスがこれらの患者の症状発現に関連していることが判明しました。 重要なメッセージ 便秘はもはや憩室症発生の主要原因ではないようであり、一方で低悪性度炎症は症状発生に役割を果たす可能性がある」
© 2018 S. Karger AG, Basel
はじめに
結腸憩室症および憩室疾患の発生率は世界中で増加しており、直接・間接コストの観点から国の医療システムにとって大きな負担になってきている。 憩室症は先進国でよく見られ，米国では欧州よりやや多く，アフリカではまれな疾患である。 しかし、大腸憩室症の有病率は、おそらくライフスタイルの変化のため、世界中で増加していることが示唆されています。 社会経済的地位の低いヨーロッパ諸国では、30〜39歳の憩室症が5.3%、40〜49歳が8.7%、50〜59歳が19.4%、最大で29.5%であると報告されている。また、70～79歳では40.2％、80歳以上では57.9％と最大であった。
大腸憩室症患者の多くは無症状であるが、約20％は合併症なしに症状を呈し、いわゆる症候性非合併型憩室疾患（SUDD）となり、そのうち15％は合併症を伴うかどうかにかかわらず最終的に憩室炎となる …
用語解説
憩室症とは、単に大腸憩室が存在することをいい、症状が出る場合と出ない場合、また合併症がある場合があります。 憩室疾患は臨床的に有意で症状のある憩室症と定義される。これは真の憩室炎によるものかもしれないし、他のあまり理解されていない症状（例えば、確認できる炎症がない内臓知覚過敏）によるものであるかもしれない。 憩室疾患という包括的な用語は、解剖学的な病変（憩室症）が病気のレベルにまで上がっていることを意味しています。 SUDDは、肉眼的に明らかな大腸炎や憩室炎がないのに、憩室に起因する腹部症状が持続する憩室疾患の亜型である。
憩室炎とは、憩室の肉眼的な炎症とそれに伴う急性あるいは慢性の合併症のことです。 憩室炎には、合併症のないものと合併症のあるものがあります。 CTで大腸壁の肥厚と脂肪沈着が認められれば合併症はなく、CTで膿瘍、腹膜炎、閉塞、瘻孔、出血の合併症が認められれば合併症となる。
憩室症の病態生理
憩室症は、大腸粘膜や粘膜下層が大腸壁の筋層欠損部からヘルニアを起こしてできる袋状の突起物（憩室）の存在が特徴的である。 憩室は、加齢に伴う粘膜壁の変性と分節的な大腸圧力の上昇により、弱点である直腸瘤の挿入部で膨らんで形成されると考えられている。
大腸憩室の形成の原因となる病的メカニズムは未だ不明である。 これらは、年齢、食事、大腸微生物叢、遺伝的要因、大腸運動、および大腸構造の変化との間の複雑な相互作用の結果であると考えられている。 本稿では、憩室症の生理病理学の一部として、炎症と大腸運動の役割に焦点を当てた。
炎症
前述のように、憩室症は単に症状やマクロ／ミクロの炎症徴候のない大腸憩室の存在に過ぎない。 このように、内視鏡的評価でも組織学的評価でも、炎症の徴候が認められないことが望ましい。 この10年の初めに発表された2つのヨーロッパの論文では、大腸憩室症患者では組織学的な炎症の徴候は認められないとされています。 これらのデータは、最近アメリカで行われた研究によって確認されました。 Peeryらは、憩室症患者の大腸粘膜生検のデータを解析した。 インターロイキン（IL）6（IL6）、IL10、腫瘍壊死因子（TNF）、免疫細胞数（CD4＋、CD8＋、CD27＋、肥満細胞トリプターゼ）のレベルを評価したところ、憩室症とTNFの間に関連はなかった（オッズ比 、0.8）。85; 95% 信頼区間 , 0.63-1.16) 、CD4+細胞 (OR, 1.18; 95% CI, 0.87-1.60) 、CD8+細胞 (OR, 0.97; 95% CI, 0.71-1.32) 、CD57+細胞 (OR, 0.80; 95% CI, 0.59-1.09) とは関連がないことを明らかにした。 憩室症がない対照群と比較して、憩室症患者の生検標本は、炎症性サイトカインIL6の発現が少なかった（OR, 0.59; 95% CI, 0.36-0.96 ）。 さらに、憩室症と過敏性腸症候群（IBS）には関連がなかった（OR, 0.53; 95% CI, 0.26-1.05） 。 したがって，憩室症は炎症を示さない。
SUDDの患者を分析すると，異なるシナリオが観察されるかもしれない。 残念ながら、この病型についてのコンセンサスはまだありません。SUDDは、腹痛、腹部膨満感、IBSに類似した腸の習慣の変化を伴う、炎症過程の巨視的証拠を伴わない非特異的な腹痛発作によって特徴づけられるからです。 その結果、何人かの著者はいまだに “憩室症を伴うIBS “について述べている。 例えば、Jungらは、急性憩室炎を発症した患者では、対照群に比べIBSが4.7倍多く発症することを見出し、さらに最近、Järbrink-Sehgalらは、憩室症と下痢優位のIBS（OR、9.55; 95% CI, 1.08-84.08; p = 0.04）。
急性憩室炎エピソード後の症状発現/持続を記述する場合でも、それらの患者は「憩室症を伴うIBS」よりも「SUDD」に苦しんでいると思われる。 これは，現在得られている臨床データからも明らかなように，IBSとSUDDは同じ臨床像ではないからである。 IBSとSUDDは同じ疫学ではなく、臨床的特徴の一部しか共有しておらず、SUDDの患者は一般にIBSの基準を満たさない 。 さらに、腹痛の特徴（24時間以上持続する左下腹部痛はSUDDの特徴、びまん性で短時間の腹痛はIBSの特徴）は、SUDD患者とIBS患者を識別する最も有効な臨床ツールであると思われる。 最後に、急性憩室炎後の症状の持続は、セロトニントランスポーターの発現の著しい減弱から低レベルの炎症の持続に至るまで、いくつかの要因と関連している。 これらの知見は、最近、Lahatらによって確認されました。彼らは、合併症のない重度の急性憩室炎後に症状が持続している患者では、TNFα、IL6、IL1βが有意に高いことを発見しました。
さらにいくつかの証拠が、低レベルの炎症がこれらの患者における症状の発生と合併症を決定する上で重要な役割を果たすかもしれないという仮説を補強しています。 この顕微鏡的炎症は、慢性リンパ球性炎症細胞数の増加から好中球性炎症細胞数の増加まで、疾患の重症度に関連しているようである；SUDDは、TNFαなどの炎症性サイトカインの発現が増加しているが、治療への反応と並行して減少している。
誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）の発現は、SUDDおよび急性憩室炎後のSUDD（SUDD+AD）患者で対照群と比較して有意に増加した（それぞれ対照群の2.04倍および2.86倍、p < 0.05）。 最後に、基礎NO発現は対照群と比較してSUDD+ADで有意に増加した。
現在のデータに基づき、より強力な証拠を待ちながら、SUDD患者を「症候性憩室症」の患者と定義する研究がまだあるとしても、SUDDはIBSとは異なる臨床実体として考えることができることを我々は提案する。 憩室症患者の症状の引き金となるのは、ディスバイオーシスであるという仮説が立てられています。 最近のレトロスペクティブな研究で、慢性的に再発する憩室炎には、炎症を起こしていない大腸組織とは異なる特異的な微生物生態系が存在することが明らかになった。 さらに、最近の2つのパイロット研究で、SUDD患者は単純な憩室炎患者と比較して、ディスバイオーシスがあり、このディスバイオーシスは宿主のメタボロームにも影響するようであることがわかった . 腸の炎症がSUDDの発症に関与している可能性があるだけでなく、腸の外側の炎症促進状態も憩室疾患の合併症の発生を説明する可能性があります。 例えば、肥満は急性憩室炎とその合併症の危険因子であり、この危険性が脂肪組織から放出されるアディポカインやケモカインの炎症促進作用に関連していることが今日わかっています。
大腸の低悪性度炎症の持続は、たとえ外科的に処置しても急性憩室炎後に臨床症状が持続することの説明になると思われます。 実際、憩室炎の外科的治療後に持続的な腹痛を訴える患者は最大で20％であり、それらの患者のQOLは有意に悪化することが分かっている。 Lahatらによって最近確認されたように、持続的な症状は粘膜生検サンプルにおける持続的な慢性炎症を伴う炎症性サイトカインの増加と関連しているという仮説がある。
Table 1は、憩室疾患の発生における炎症の役割を評価する主要研究のデータを要約している。
憩室病発生の病態生理：炎症
Constipation
40年以上前にPainterとBurkittは「低残留食」、加工糖が多く繊維質の少ない食事は、便秘発生の増加により大腸憩室の発生原因となると仮説を提唱した。 この仮説は主に観察データに基づいているが、特発性便秘と憩室疾患の両方で、腸壁における血管作動性腸ポリペプチドの正常な神経内容の障害が検出されたことは、この仮説を支持するものと思われた 。 しかし、最近行われた3つの研究では、便秘と憩室症の関連に疑問が呈された。 最初の研究は、米国で行われたもので、Peery らは、大腸癌のスクリーニングとして大腸内視鏡検査を受けた 2,014 名を対象に、食事摂取量と便通をアンケートにより評価した。 その結果、878名（41％）の患者さんに、大腸内視鏡検査の報告書に憩室症があることが指摘されました。 長年信じられてきたこととは逆に、食物繊維の摂取量の増加は、用量依存的に憩室症のリスクを高めることを著者らは明らかにした。 年齢、人種、肥満度などの他の変数を調整したところ、食物繊維の総摂取量が最も多い四分位群では、最も少ない四分位群に比べて憩室症有病率（1.30；95％CI、1.13-1.50）が増加することが示された。 また、排便回数が多いことは、憩室症と正の相関があった。 2 番目の研究は、日本で行われ、Yamada らは、大腸内視鏡検査を受けた 1,066 人の被験者を対象に、腸の習慣と便の形を分析しました。 年齢と性別を調整した結果、便秘の有無は憩室形成の可能性を有意に減少させた（OR, 0.70; 95% CI, 0.52-0.93 ）。 憩室の位置で評価すると、便秘の存在は、右側（OR、1.10、95％CI、0.48-2.53）ではなく、左側（OR、0.39、95％CI、0.16-0.93）の憩室の可能性が著しく減少することと関連した。 さらに、便の形態は憩室の有無とは無関係であった。 最後の研究は、オーストリアで行われた Braunschmid らによるもので、2008 年から 2009 年にかけて 4 つの医療センターで行われた全国大腸がん検診プログラムに参加した 976 名を対象とし、そのうち 290 名（30%）に大腸憩室病変が認められた。 Agachanらによる便秘スコアリングシステムを用いたところ、憩室疾患患者の便秘スコア中央値は3（範囲0-18）であり、憩室がない患者（中央値3、範囲0-20）と同等であった（p = 0.1073） …続きを読む
患者の選択には疑問が残るが（これらの研究が憩室症の患者を対象としたのか、症候性の憩室症に罹患した患者を対象としたのか不明なことが多い）、これらの研究は低繊維食と便秘が憩室症の発症に寄与するという概念を覆し、新しい病態生理的概念への扉を開くものであった。 また、加齢に伴う神経の変性も憩室症の発症に関与していると考えられる。いくつかの研究により、加齢に伴う腸管神経叢のニューロンの減少、腸管グリア細胞やカジャール間質細胞の減少が示唆されているからである。 また、脱神経過敏症も報告されており、これらの腸管神経の異常が収縮の不調や高血圧を引き起こし、憩室症発生につながる可能性がある。 また、多くの動物実験で、筋肥大、運動異常、内臓知覚過敏、神経化学コーディングの変化などが認められていることから、急性炎症後の大腸のリモデリングによる筋肥大や腸管神経の変化も考えられます …。 このような変化は、急性憩室炎に伴う腹痛の再発や腸管習慣の乱れ、症候性憩室疾患患者における内臓知覚過敏の所見を説明することができるだろう。
表2.7535>
憩室症発生の病態生理メカニズム：便秘
憩室症発生の病態生理メカニズム：便秘
まとめと結論
憩室症は時に症状を伴い、重度の合併症を引き起こすことがある、一般的な疾患である。 その有病率は欧米で高いが、発展途上国でも増加傾向にある。 憩室症の病態生理仮説は近年変化してきている。 便秘はもはや憩室症の主要因とは考えられていないが、憩室症の発生は、大腸壁の構造変化から微生物の異常まで、おそらく多因子性であることを考慮しなければならない。 しかし、その発生メカニズムのほとんどは解明されておらず、症状の発生や持続性についても活発な議論が続いています。 細菌の過剰繁殖から低レベルの炎症の存在に至るまで、いくつかの仮説が提唱されている。
Disclosure Statement
The authors declare no conflicts of interest.
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著者連絡先
Antonio Tursi, MD
Gastroenterology Service, ASL BAT
トリノ（Via Torino）。 49
IT-76123 Andria (Italy)
E-Mail [email protected]
記事・論文詳細
Receivedです。 2017年12月13日
受理されました。 2018年4月12日
オンライン公開されました。 2018年6月28日
発行日：2018年12月
印刷ページ数。 6
図の数。 0
Number of Tables: 2
ISSN: 2296-9403 (Print)
eISSN: 2296-9365 (Online)
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