我々のデータに基づいて、優勢卵胞または黄体存在下で卵巣反応は変化しないことが示された。 COS開始時に休んでいた卵巣と活動していた卵巣の発育した卵胞の数は同程度であった。

一般に、我々の研究はランダムスタートプロトコルの有効性を支持し、結果はこのテーマに関する以前の証拠と一致する4,10,12,13,14,15,16,17,18.であった。 しかし，我々の知る限り，本研究のデザインはこの問題を調査するためにこれまで使用されておらず，新たな情報を追加するものである。 卵巣嚢腫の有無（一側性病変のある女性を対象）や卵巣手術歴（片方の卵巣のみ手術した女性を対象）の卵巣予備能への影響を評価するために、2つの生殖腺における卵巣反応の患者内比較が広く用いられています19,20。 この研究デザインにより、一般に比較研究において存在し、克服することができないいくつかの交絡因子を克服することができました。 実際、両卵巣は極めて類似した条件にさらされ、ペアでの分析が可能であったため、統計的検出力が向上しました。 私たちの研究のような特殊な環境では、この研究デザインによって、優性卵胞や黄体形成の存在が卵胞の成長に局所的に有害な影響を与えるかどうかを切り分けることができたのである。 なぜなら、休んでいる卵巣が活動している卵巣を補うため、この潜在的な有害作用が希釈され、保持される可能性があるからです。 全体として、今回の否定的な結果は、ランダムスタートプロトコルの妥当性を裏付ける重要な追加的証拠と見なすべきものである。 さらに、我々の知見は、優勢卵胞または黄体が存在する状態でランダムスタートプロトコルに入る女性を安心させるために用いることができる。 実際、プログラムの有効性に悪影響が及ぶことはないと思われます。

優性卵胞の成長とそれに続く黄体の形成は、構造的、血管的、生化学的な観点から、卵巣に大きな再配列を引き起こします。 局所的なエストロゲン、アンドロゲン、プロゲステロンが著しく増加するだけでなく、それらの代謝物も著しく増加する21。 これらの代謝物の中には、生物学的に活性なものがあり、その機能はエストロゲンとは異なることに注意すべきである。 性ステロイドが組織内を拡散する能力を考えると、発育の初期段階にある隣接する卵胞に何らかの影響を及ぼすと考えるのが妥当であろう。 さらに、AMH、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子（VEGF）、TGF-βスーパーファミリーのタンパク質など、パラクライン機能を持ついくつかのタンパク質も常に上昇していることは注目に値する22,23。 後者にはTGF-β、骨形成タンパク質BMP-2、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-15、成長・分化因子-9（GDF-9）22、23が含まれる。 これらの因子はすべて、卵母細胞、濾胞性、黄体性顆粒膜細胞、卵丘細胞で異なって産生され、複雑なネットワーク内で相互作用し、局所血管形成、顆粒膜細胞の増殖、卵胞の生存と成長、黄体形成、無月経の制御に寄与している23。 これらの因子のいくつかは、始原卵胞（特にAMH）の採用を制御することはよく知られているが、ゴナドトロピンに依存した最後の段階の卵胞の発達に対するそれらの影響は、生物学的知識に基づいて推測することが困難である。 このため、何らかの有害な作用が実際に起こる可能性があると仮定した。 しかし、本研究で得られた結果は、この懸念を裏付けるものではありませんでした。 少なくとも卵胞の成長には、大きな悪影響がないことが確認されたのです。 ゴナドトロピンが媒介する卵胞の成長は、実際には、考えられる局所的な擾乱効果よりも優位に立つ。 第一に、たとえ休止卵巣と活動卵巣の状態が同じ患者の二つの生殖腺間でランダムに起こるとしても、活動卵巣の方が卵巣予備能が高い可能性を排除することはできない。 このことは、優性卵胞や黄体が存在することによる有害な影響を和らげる可能性があります。 しかし、一般集団において2つの卵巣の排卵率はほぼ同じであると報告されていること24,25、また、卵巣嚢腫のある女性や卵巣手術歴のある女性を除外したことを考慮すると、この交絡因子の可能性は重要であるとは考えられません。 さらに、発育中の卵胞数と基底AFCの比率を比較しても、2つの生殖腺間に差は現れなかった。 プロスペクティブな研究デザインであれば、より多くの情報を取り出すことができただろう。 実際、卵胞反応に関するデータ（すべてのスキャンは、COSにおいて長年の経験を持つたった2人の医師によって行われ、ユニットの方針に従って、すべての卵胞はhCG投与の日に測定され記録された）は非常に信頼できると考えても、他のいくつかの情報は欠けているか信頼性がない。 特に、卵胞形成の質と採卵された卵子の能力に関するデータが不足しています。 たとえ、ある女性のサブグループにおいて、卵胞あたり採取された卵子の数の中央値に関するデータを取得し、いかなる差異も検出できなかったとしても、これらの配偶子が生児出産を達成する能力を評価するためには、より多くのデータが必要である。 理論的には、優勢卵胞または黄体は、卵巣間質を通って拡散し、隣接する成長中の卵胞に到達する何らかの物質（性ステロイドおよびおそらく他の因子）を放出する可能性があります。 たとえ反応性に影響がなかったとしても、このパラクライン因子の局所的な拡散が卵胞形成のプロセスを何らかの形で妨げ、最終的に卵子の品質と出産の可能性に影響を与えるのではないかという仮説が成り立つかもしれない。 注意すべきは、癌のための妊孕性温存プログラムで得られた卵子による妊娠の可能性に関する証拠はまだ非常に少ないことです26。

第三に、我々の集団は概して若く（平均年齢31歳）、卵巣予備能は良好だった（中央値AMHおよびAFCはそれぞれ2.7 ng/mlおよび19）。 したがって、反応性に基づくサブグループ解析（＜9937＞vs.＜20卵胞以上）で影響が強調されなかったとしても、優位卵胞や黄体形成の存在が、高齢女性や卵巣予備能が低下した女性で特に有害である可能性を確実に排除することはできない。 この可能性に対処するためにサブグループ解析を行いましたが、何の影響も強調することは出来ませんでしたが、サンプルサイズが不十分であったため、決定的な結論には至りませんでした。 より一般的には、我々の研究におけるすべてのサブグループ解析は力不足であり、結果はII型エラーにさらされることになる。

第四に、我々は二項効果（安静時卵巣の優位性）と限定効果（50％以上の症例での優位性）を示すことを目的としたため、サンプルサイズの正当化は事実と見なされる可能性がある。 2つの卵巣の反応の差の平均値に基づいてサンプルサイズを計算する方がより合理的であったという見方もできる。 しかし、このアプローチは、発達した卵胞数の分布が非正規であるため、事実上複雑なものとなり、パラメトリック統計の使用は不適切であった。

限界を考慮し、最後に、明らかに堅牢な証拠を提供するための最善の研究デザインを示すRCTが、この状況では設定および実行が極めて困難であることを付け加えておく必要がある。 実際，女性がん患者は時間的制約から無作為化試験に理想的な集団とは言えないかもしれない。

結論として、我々の研究は、卵巣予備能の高い若い女性における卵巣反応の観点から、ランダムスタートプロトコルの有効性を確認するものであった。 高齢の女性や卵巣予備能が低下している女性については、確定的で確実な結論を得るためにさらなる証拠が必要である。 さらに、採卵した卵子の質に関する情報を得ることが急務である

。