TH とMGDの鑑別は3つの理由から重要である。 第一に、Y染色体を含むMGDの患者には、できるだけ早く両側性腺摘出術を行うことが推奨される。 MGD患者の約3分の1は生後10年から40年の間に性腺芽細胞腫を発症し（3）、性腺芽細胞腫の30％はより悪性の胚細胞腫瘍、例えば胚腫、内胚葉洞腫瘍、未熟奇形腫、胚性癌、絨毛癌などによって過剰増殖するので（2、3）手術を遅らせることは得策ではありません。 しかし、THでは、割り当てられた性別と反対の生殖腺を摘出し、残った生殖腺組織を生検して組織学的評価を行うことのみが適切である場合がある。 第二に、THの患者の治療には性別の割り当てが重要である。なぜなら、これらの患者は通常、他の発達奇形を持たないため、若い年齢での適切な管理と性別の割り当てによって、正常な性機能と生殖機能を達成することができるからである（4）。 卵巣の精巣部分を切除した後、46,XX核型のTH患者の約38％が14歳までに月経を開始し（5）、排卵（6）および出産の成功も報告されている（8,9,10,11）。 これに対し、MGD患者においては、悪性腫瘍の発生を防ぐためだけでなく、患者を女性として育てる場合に男性化を避けるためにも、患者が思春期に達する前に両側の性腺摘出術を行うことが重要である。 しかし、本研究の3名のMGD患者では、対側の分化した生殖腺が思春期まで緊密な臨床的フォローの下に保存されており、男性として育てることが可能である。 第三に、免疫グロブリンレベルの不足、内耳構造の異常な骨形成、心臓血管や腎臓の異常などの特定の医学的問題は、TH患者よりもMGD患者でより一般的であり、したがってMGD患者はより多くの医学的注意を受けるべきである(1、3)。 THの症例では46,XX; 46,XY; 46,XX/46,XY; 45X/46,XY など様々なタイプの染色体異常が報告されている(5、6、7、8、9、10、11)。 MGD症例も不均一な染色体変化を示すが、通常45,X/46,XY; 45,X/47,XYY; または46,XYの核型が特徴である（12）。 THやMGDの病因は未だ不明であるが、最近の研究から、性決定は単純な遺伝子作用の階層的カスケードからではなく、SRY、SOX9、WT1、SF1が関与する遺伝子発現とタンパク質間相互作用の複雑なネットワークから行われることが明らかになっている（13, 14）。 46,XX真性二卵性の場合、低レベルでYを持つ細胞株とのモザイク（15）、あるいは父方の減数分裂で形成されたYを持つX染色体の一部不活性化（16、17）が、異常性発生の機構を説明するとされてきた。 MGDの場合、SRY遺伝子の変異は通常認められないが（18）、細胞遺伝学的モザイク、SRYより下流の遺伝子の変異、X染色体の非対合または不完全対合が、濾胞外套の形成不全や卵子の変性が起こるメカニズムとして提唱されている（19）。

出生時の正常な卵巣皮質の間質には、それぞれ原始卵子を含む約40万個の原始卵胞が埋め込まれており、卵丘や原始生殖細胞は通常存在しない（20, 21）。 したがって、出生後にTHの確定診断を行う際には、成熟した卵胞を含む、あるいは含まない多数の始原卵胞が存在することが、よく発達した卵巣組織と考えられ、まれに始原卵胞が見つかるだけでは、卵巣組織と呼ぶには不十分であると考えられます。 原始卵胞や前駆卵胞など、より成熟した卵胞構造が確認されることもありますが、これらはTHの診断に絶対必要というわけではありません。

我々の研究でMGDの6例中5例に性腺芽細胞腫様または性索間質腫瘍様の領域が認められたことは注目に値する。 前者では多数の生殖細胞成分が性索様成分と密接に混在していたが，後者では生殖細胞成分のほとんどが排除されていた。 卵巣型間質内にまれに生殖細胞成分を含むリンパ球凝集塊が散在していた症例（症例9）は、縞状生殖腺を形成する変性過程に免疫機構が関与している可能性を示唆した。 原始生殖細胞の数は組織診断時の年齢によって異なり、思春期にはほとんど検出されない(2)。 そこで、生殖細胞が生殖器隆起部に移動し、その後、生殖腺始原細胞と性索間質細胞の加速度的な無細胞化が起こり、出生前あるいは出生後早期に筋性腺を形成すると考えた。

Gonadoblastoma は他のどの腫瘍よりも完全に性腺の発生を再現していると思われるのでこのように名付けられた (22). しかし，我々の症例では淋巴腺芽腫様あるいは顆粒膜細胞腫様領域の大きさが小さすぎてそのように診断できず，また有糸分裂の活性も認めなかった。 さらにそれらの構造は、卵巣型間質中の生殖細胞や性索間質細胞が順次変性する変化を示した（図3A-D）。

精巣組織の存在は卵巣機能を完全に阻害するものではないので、精巣の卵巣区画の組織学的外観は通常正常であり、約50％の例で思春期における排卵を示すことがある(6)。 一方、精巣ホルモンの分泌は、ゴナドトロピンの抑制を介した卵巣ステロイドの負のフィードバック効果により抑制される(4)。 我々の研究において、TH患者の精巣コンパートメントは正常な思春期前の（未熟な）精巣のものであり、MGD患者のものと区別がつかない（Fig. 1A）。 しかし、年齢が上がるにつれて、TH患者の精巣区画は、卵巣区画から分泌される卵巣ステロイドの負のフィードバック効果によって下垂体ゴナドトロピンが抑制されうるため（4、6）、またこれらがヒト精巣の精子形成の主要な調節因子であることから、尿細管の萎縮、胚細胞の発達不全、ライディヒ細胞の過形成および硬化といった異常をより頻繁に示すようになった。 臨床的には、機能的な精巣組織の存在は、成人においてhCG刺激試験を用いて決定することができる。 テストステロン値が上昇すれば、ライディッヒ細胞が機能していることを示します。 しかし、幼い子供では、いずれの状態でも間質中のライディッヒ細胞の発達が不十分であるため、このテストは正常な精巣組織の機能を反映していない可能性がある。 我々の研究では、10人中6人（TH3人、MGD3人）にhCG刺激試験を行いましたが、THの患者1人だけがテストステロン値の上昇を示し、ライディッヒ細胞が機能していることを示唆しました。

内・外性器の性質はTHとMGDの鑑別診断の基礎となるものではありません。 正常な男性胚では、前セルトリ細胞から分泌される抗ミューラーホルモン（AMH）により、8週から10週の間にミューラー管が急速に退行します（20, 21）。 我々の症例では、TH、MGDともに1例を除き、ミュラー管構造の残存、初生子宮、卵管などが確認された。 THやMGDの個体では、AMHが欠乏しているか、パラメソネフ管が正常なAMHに反応しない可能性が高い。

結論として、THとMGDの鑑別は、生殖腺の組織的外観に大きく依存する。 細胞遺伝学的結果、ホルモンプロファイル、内管系などの臨床的特徴は鑑別診断に有用でないようです。 従って、切除または生検された全ての生殖腺組織を徹底的に調べ、卵巣組織を定義するための厳格な組織学的基準を適用し、出生後にTHの確定診断を行う際には、原始卵子を含む多数の始原卵胞または成熟卵胞が存在することが、この二つの状態を区別するために重要です

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