Abstract
ビタミンDは自然免疫系と適応免疫系の両方に対して免疫調節効果を示すが、これはビタミンDとアレルギー疾患との関連を示す証拠が増えていることを説明しているのかもしれない。 アトピー性皮膚炎（AD）の有病率や重症度に対するビタミンDの有益な効果について記述した研究は豊富に知られている。 しかし、高濃度のビタミンDがADの発症リスクを高めるという観察結果も発表されており、事実上論争を巻き起こしている。 本論文では、ADとビタミンD濃度との関連について、小児期に焦点を当て、既存の文献をレビューする。 今日のところ、ADにおけるビタミンDの役割は明確になっていない。小児ADにおけるビタミンD補給の有望な治療的役割を確認するためには、さらなる研究が特に必要である
1. アトピー性皮膚炎（AD）は、一般的な慢性炎症性疾患で、臨床的にはそう痒症、湿疹性病変、表皮バリアの欠陥によって特徴づけられる。
ADは主に小児に発症するが、成人にも発症することがあり、これらの患者は皮膚バリア機能障害と皮膚の自然免疫の欠陥の両方を示している .
ADは、しばしばI型アレルギー（アレルギー性鼻炎および喘息）の個人または家族歴を有し、環境、遺伝、および免疫学的要因の複雑な相互作用から発症します。
現在、利用できる全身治療薬の安全プロファイルがその使用を制限するので、重症疾患の治療は困難です。
2 ビタミンD
ビタミンD（別名コレカルシフェロール）は活性ステロイドホルモンである。 伝統的にカルシウムとリン酸のホメオスタシスに関連するビタミンDの機能は非常に複雑であると考えられており、心血管、腫瘍、微生物感染、自己免疫疾患におけるその潜在的な役割が最近の研究で研究されている 。
ビタミンDの合成には、皮膚における太陽紫外線B（UVB）の光化学作用と、特定の食物源という2つの独立した経路がある。 サプリメントからのビタミンDは、植物由来のビタミンD2または動物由来のビタミンD3として摂取されます。
ビタミンD3は肝臓に運ばれ、25-ヒドロキシビタミンD（25（OH）D）に変換されます。 25(OH)Dは循環系に放出され、腎臓に運ばれ、そこでさらに水酸化されて1,25-ジヒドロキシビタミンD (1,25(OH)D) になります。 この化合物は、その後、ビタミンD受容体（VDR）を活性化し、カルシウム代謝、増殖、分化、アポトーシス、適応免疫に関わる遺伝子の発現を制御する。 メラニンが天然の日焼け止めとして機能するフォトタイプの高い人、日焼け止めを多用する人、主に室内にいる人、高緯度に住む人などは、ビタミンD合成が減少している。
血清25（OH）D濃度と年齢の逆相関が強調されている。 この理由は現在のところ不明であるが、年長児では経口補給の量が少ないか、屋外での活動時間が短いのではないかという説がある 。
肥満、胃腸の吸収不良、副甲状腺ホルモン、カルシウム、リン、線維芽細胞成長因子、および1,25(OH)D自体などの要因も1,25(OH)Dレベルを変化させることがある。
20～30ng/mlの25(OH)Dレベルは比較的不足で、<20ng/mlでは不足であることを意味する 。 成人のデータでは、ビタミンDレベルが約30ng/mL未満になると、副甲状腺ホルモンレベルの変化や、腸のカルシウム輸送に関連することが示唆されている 。 このことから、25(OH)Dの血中濃度が30ng/mL以上であれば、人体の健康状態は最大に保たれるはずです。 実は、ビタミンDの欠乏は公衆衛生上の問題になっている。 これは、ここ数十年の食生活や生活習慣に大きく起因している。
米国小児科学会は、乳児と小児に1日400IUのビタミンD摂取を推奨しており、医学研究所と内分泌学会は乳児に1日400IU、1歳から18歳の小児に1日600IUを推奨しています 。
3 ビタミンDと免疫調節
ビタミンDの生物学的作用の範囲は、カルシウムのホメオスタシスや骨代謝よりもさらに広い。 ビタミンDの特徴は、自然免疫系と適応免疫系の両方に対して免疫調節作用を発揮することです。
核内受容体ファミリーの一員であるVDRは、特にマクロファージやTおよびBリンパ球など、活性化されると幅広い免疫細胞上で発見されています。
適応免疫応答では、樹状細胞のVDR活性化がこれらの抗原提示細胞の耐性を調節することが立証されています。 詳細には、Th2細胞応答はTh1抑制だけでなく、Th2へのバランスシフトの結果、強化される；ナイーブT細胞のTh2細胞への分化への影響も指摘されている。 これらの研究は、ビタミンDのレベルおよび/またはシグナル伝達の欠乏が、Th2反応を優位にすること、そしてビタミンDの存在が、Th1効果を抑制する一方でTh2反応も促進することを示唆している。 しかし、ビタミンDはTh2反応を促進するのではなく、むしろ減衰させるかもしれないという限られたデータしかなかった。 ビタミンDと皮膚バリア機能
ビタミンDは、タンパク質合成（フィラグリンなど）および角化細胞の増殖と分化の制御によって、角層バリア形成にも関与している。 抗菌ペプチドは、直接的な抗菌作用と、サイトカインの放出、炎症、血管新生をもたらす宿主細胞反応の誘導の両方を示すと考えられている。
以上のことから、ビタミンDの欠乏は、AD患者が黄色ブドウ球菌またはそのスーパー抗原による皮膚のスーパーインフェクションを起こしやすくする可能性がある。
5. ビタミンDレベルとADの重症度と有病率
ビタミンD欠乏児のADの有病率と重症度を評価した研究はほとんどない。
Orenらは、290人の肥満患者のケースコントロール研究で、ビタミンD欠乏患者の5％にADがあり、ビタミンD充足群の1％に比べ、ビタミンD欠乏患者の5％にあることを明らかにした。 一方、喘息やアレルギー性鼻炎との有意な関連は認められなかった。
Peroniらは、SCORAD指標を用いて軽症（）、中等症（）、重症（）のAD患者37人を対象に調査した。 彼らは、25(OH)Dの血清レベルが、中等度または重度のADの患者に比べ、軽度のADに罹患した患者で高いことに気づいた。 同様の結果は、29人のAD患者と30人の健常者の対照群を比較したEl Taiebら、および498人のAD患者の香港人子供と328人の対照群を比較したWangらによっても得られている。 しかし、これらのデータは、ビタミンDの欠乏がADの重症度に関係していることを示唆しているように思われる。 上記の証拠にもかかわらず、何人かの著者は反対の結果を示している。
Bäckらは、生後1年間のビタミンDの高い摂取量は、6歳時の湿疹のリスクの増加と相関していることを観察した。 123人の小児を対象に、郵便アンケートで6歳時のAD、アレルギー性鼻炎、喘息の累積発生率を調査した。 アトピーの家族歴に関係なく、ADはビタミンDの摂取量が多い人に多く見られた。
湿疹のあるドイツの子供と青年9838人を対象にした全国横断調査を通じて、Heimbeckらは、湿疹のリスクと関連性を調べた。
Chiuらは、ミルウォーキー（米国）の都市部に住む1歳から16歳の子ども94人を評価し、ビタミンDレベルとADの重症度の間に統計的に有意な関連を見いだすことはできなかった。 さらに、軽症のADの子どもは、中等症や重症の患者よりも血清中の25(OH)Dレベルが低かったが、この差は統計的に有意ではなかった＜7800＞＜7720＞結論として、ビタミンDを保護因子として指摘する論文が優勢だが、実際には様々な研究がADの危険因子として同定している。 このような賛否両論の結果は、ビタミンDとアレルギー性皮膚疾患との間に二峰性または性別に特異的な関係を提唱したBensonらの仮説によって説明できるかもしれない。 Hyppönenらは、血清25(OH)Dと血清IgEとの間に統計的に有意な非線形関係があることも示しており、この矛盾を説明することができるかもしれない。 実際、ビタミンDが低い患者（<10 ng/mL）または非常に高い患者（>54 ng/mL）は、健常者（40-50 ng/mL）よりも有意に高いIgE値を示した。 その結果、ビタミンDの血清濃度を補正することでIgE値が有意に低下した。 気候のADへの影響とビタミンD
一般に気候や日光/紫外線への暴露がADの臨床経過に有益な影響を及ぼすことはよく知られている。 例えば、秋と冬に生まれた子供では、ADの有病率が高いことが証明されている 。 同様に、ADは通常、日射への曝露が減少する結果、冬に悪化し、地理的に緯度の高い国でこの皮膚症の有病率が高いことが指摘されている。
日光/紫外線への曝露はビタミンDの血清レベルを増加させるので、日光/紫外線によるADの臨床的改善は、分子レベルでビタミンDによって媒介されているのではないかという論理的仮説を立てた著者もいた。 しかし、Thyssenらは、5つの異なる集団サンプルを用いて、血清ビタミンD濃度が、フィラグリン変異のキャリアにおいて有意に高いことを示した。 これは、アトピー性疾患の有病率の増加は、太陽/紫外線曝露の減少による二次的なビタミンD不足の結果であるという仮説に間接的に挑戦している。 ADに対するアレルギー感作とビタミンDの関連
Lee et al.は次のように述べている。 は、157人の患者（うち73.3％は0～15歳）のADを調査し、食物感作と診断された36人の患者において、ビタミンDの平均血清レベルは、中等度（ng/mL）または重度のAD（ng/mL）に比べ、軽度ADの患者において有意に高いことを示した。
Mohiuddinらはこれらの結果を確認し、さらに、重度のAD患者では、血清25(OH)Dレベルが1単位増加するごとに、食物アレルギー発症の確率が6%減少することを示した。 8.妊婦・授乳婦のビタミンDとAD＜1013＞＜8345＞8.1. Pregnancy Vitamin D Levels
妊娠中の母親のビタミンDプロファイルも長い間議論されてきた。 Camargo Jr.らは、母親がビタミンDを多く摂取していた子どもでは、ADのリスクは減少していないと指摘している。
Galeらは、妊娠中の高いビタミンD値はアレルギー疾患の発症に関しても有害かもしれないと報告している。妊娠中の母親の25（OH）D濃度が30ng／mL以上だった子どもは、母親が12ng／mL未満だった子どもに比べ、9カ月後の診察でアトピー性湿疹のリスクが増えているのである。
逆に、他の研究では、妊娠中の魚やビタミンDの摂取量が少ない母親から生まれた子どもは、ADの有病率が高いことが実証されている
8.2. 臍帯血清ビタミンDレベル
最後に、Baïzらは、臍帯血清25(OH)Dレベルと1歳、2歳、3歳、5歳までの一過性早期喘鳴およびADのリスクとの間に有意な逆の関連を観察している。 同様の結果はJonesらによっても得られており、臍帯血ビタミンD濃度が4ng/mL上昇するごとに、湿疹のリスクが13.3％減少することが示された。 病原学的な観点からは、循環血中25(OH)D濃度の低さはIL-10濃度の低さにつながり、後者は抗アレルギー作用と顕著な関連があることを示す証拠によって、上記の観察が支持されている。 しかし、これとは逆の証拠もある。 Chiらは、臍帯血漿ビタミンDレベルとT調節細胞数との間に逆相関があることを実証した。 母乳育児中の女性のビタミンDレベル
生後4ヶ月の母乳育児は、4歳時の小児湿疹のリスクを減らすことができるという証拠がある。
Beckらは、ビタミンDの摂取量がかなり多い代替ミルクや強化乳飲料とは反対に、母乳育児は概してビタミンDの低摂取と関連しているという証拠も示している。
授乳中の母親のビタミンD補給が乳児湿疹やその後のアレルギー疾患を改善するかどうかを解明しようと、顔面湿疹の乳児を持つ母乳育児の母親164人を対象に、無作為二重盲検プラセボ対照試験が行われました。
分析の結果、ビタミンD補給は生後3ヶ月の乳児湿疹の重症度を下げず、むしろその後の2歳までの食物アレルギーリスクを高めるかもしれないことが明らかになりました。 この研究の限界は、フォローアップで失われた多くの被験者と顔の湿疹の一般的な診断（これはAD以外の条件を含む）である。
この関連を裏付けるように、Milnerらは、初期の乳児マルチビタミン補充は、黒人民族の食物アレルギーと喘息のリスク上昇と関連していると明らかにしている。
しかしながら、ビタミンDの食事摂取とADの高い有病率のデータについては、批判的に評価されなければならない。
従来、小児における食物感作やアトピーの高い発症率は、腸管透過性の上昇と関連があるとされてきた。 したがって、ビタミンDの食事摂取量が多い小児におけるADの有病率の増加は、ビタミンDの血清レベルの直接的な結果ではなく、この抗原に対するそのような早期腸管曝露に起因する可能性がある
9. ビタミンD遺伝子多型
2002年、Heineらは、重度のADを持つ成人において、VDR遺伝子多型が有意に多く存在することを明らかにした。 この知見は、VDRが表皮のバリア機能や皮膚免疫反応の調節を通じてADに影響を与える可能性を示唆している。
実のところ、VDRは樹状細胞の成熟を抑制し、IL-6やTNF-αなどの炎症性サイトカインを減少させることが可能である。 それにもかかわらず、このハプロタイプは健常者にも高い頻度で存在する。 おそらく、より補酵素として作用し、1つ以上の環境および遺伝的な追加要素を必要とするのだろう。
2014年にWangらは、CYP27A1上のビタミンD関連遺伝子多型rs4674343がアトピー性湿疹に対して保護的であることが分かった遺伝的関連研究を発表している。 その他の遺伝子（CYP2R1、VDR）についても調査しており、好酸球比率や総IgE量を変化させるだけでなく、湿疹の発症しやすさを高める可能性がある
van Belleらの興味深い観察がある。 また、アトピーや喘息のリスクとVDRの多型を関連付ける証拠もある。
10. 治療アプローチ
10.1. ビタミンD補給
AD患者（）と健常対照者（）を比較した栄養調査で、AD患者は対照群に比べビタミンDの食事摂取量が少ないことが示された。 しかし、血清ビタミンD濃度は測定されなかった。
この論理的根拠に基づき、観察研究から得られたデータに安心して、以下の臨床試験はADの治療におけるビタミンD補給の役割を調べた。
2008年に、冬に関連するADの子どもを対象とした二重盲検無作為比較試験が、冬に1ヶ月間ビタミンD 1,000 IU/日のレジメを使用して行われた。 5名の被験者がビタミンDを摂取し、6名の被験者がプラセボを摂取しました。 ビタミンDを投与された5人の子供のうち4人が改善したのに対し、対照群では6人の子供のうち1人だけが改善した。 しかし、この研究は、参加者の数が少ないために制限された。
小児コホートのみを対象とした他のよくデザインされた研究は不足している。それにもかかわらず、成人または混合集団に関する多くのデータが利用できる。
Javanbakht らは、45人のAD患者を対象に、無作為二重盲検、プラセボ対照試験を実施した。 臨床的な改善はSCORADによって評価され、ビタミンDまたはE、あるいは両方のビタミンを摂取した群では、60日目に有意に減少した。 30人の患者にビタミンD 1,600IU/日、30人の患者にプラセボが投与されました。 治療群は60日目に有意に改善し，ADの初期重症度にかかわらず，血清ビタミンD値がベースラインより有意に高くなった。 プラセボ群では、改善は有意ではなかった。
さらに、Hataらは、中等度から重度のADを持つアトピー被験者14人に、ビタミンD1000IU/日を3週間補給する実験を行い、病変皮膚におけるカテリシジンの発現が著しく増加することを示した。
Mallbrisらは、ビタミンDがケラチノサイトでのカテリシジン生成と活性化をもたらすことを示してこれを確証している。 上記のデータは、ケラチノサイトがビタミンDによって抗菌ペプチドを産生する刺激を受けにくい冬に、皮膚感染症がより頻繁に起こる理由を説明しているかもしれません。
しかし、上記のすべての証拠にもかかわらず、ビタミンD補充後のAD重症度はプラセボと比較して有意差はないことが、2012年の系統的文献レビューで明らかにされました 。
この問題を明らかにしようと、2013年にSamochockiらは、95人の患者のうち20人を選んでビタミンD補給（毎日2000IUの経口コレカルシフェロール）を行う研究を実施し、25（OH）D平均濃度は4～15ng/mLと非常に低かった。 25(OH)D平均濃度は4～15ng/mLと非常に低く、補給後は客観的SCORADとSCORAD indexの両方が補給前に比べて有意に低下した。 同様に、補給後は、苔癬化を除くすべてのSCORADパラメータが有意に減少した。 3ヶ月の補給後、ほとんどの患者のビタミンDレベルは<10 ng/mLから10-20 ng/mLに変化した。 ビタミンD補給群全体の主観的な患者総合評価値は0～3点（平均1.9点）であった。 3ヶ月の補給後、平均総IgE値は補給前より有意に低下した＜7800＞＜7720＞補足として、2014年にBorzutzkyらが重症ADの思春期のビタミンD欠乏性くる病の症例を報告した。 彼女の血清25(OH)D値は4.8ng/mLであった。 ビタミンDの補充により、彼女の25(OH)D値は17.6ng/mLまで上昇し、アルカリフォスファターゼ、副甲状腺ホルモン、カルシウムが正常化し、ADの重症度が顕著に改善された。 この報告は、Samochockiらの観察とともに、重度のビタミンD欠乏症の場合、改善がより顕著になる可能性を示唆している
10.2. ヘリオセラピー
異なる研究が、ビタミンDレベルとAD重症度の両方に対するヘリオセラピーの効果に焦点を当てている。 Vähävihuらは、北欧諸国の23人のAD患者を、1月（）または3月（）に毎日ヘリオセラピーを行う前と後で評価した。 ヘリオセラピーの前には、23人中17人の患者がビタミンD欠乏症であったが、2週間のセラピー後、欠乏症のままだったのは4人だけであった。 注目すべきは、ビタミンDレベルの上昇とSCORAD指数の減少の間に、1月ではなく3月に正の相関があることが証明されたことである。 同じ著者らが、18人のAD患者を対象に、後日、研究を行った。 このうち16人はビタミンDが欠乏しており、15回のナローバンドUVB照射を受けた。 この療法により、血清ビタミンD濃度が有意に上昇した。 さらに、SCORADの平均値の有意な減少が記録された
10.3. 局所療法
ある種の観察は、さらに局所ビタミンD類似物質の役割を明らかにすることを目的としたものであった。 1,25-ジヒドロキシビタミンDアナログの局所塗布が、マウスにAD様の発疹を誘発することを示す証拠である。 この反応は単純な刺激性接触皮膚炎ではなく、VDRと胸腺間質性リンパポエチン依存性のプロセスであることが明らかにされた
11. 結論
疫学的および臨床的証拠は、ADにおけるビタミンDの有益な役割を示している。 これらの観察は、ビタミンDが多くの異なる免疫細胞機能に作用することを示す基礎研究データによって裏付けられている。 しかし、このような複雑なシステムをどのように一般人の栄養ガイドラインやサプリメントのアドバイスに反映させるかは、まだ理解されていない。
同様に、ADの治療にビタミンDを使用する戦略を考案することは、現時点ではさまざまな理由から実行不可能であると思われる：既存の研究では多くの交絡変数や未確認の変数が見られ、参加人数が少ない、期間が短い、血清レベルが十分になるよう最適化せずに固定量を使用するという制限がしばしば見られるからである。 したがって、小児ADにおけるビタミンDの体系的な補給は、従来の治療法に抵抗性を示すまれなケースを除いては、現在のところ推奨できない。
十分なサンプルサイズ、目標血清ビタミンD値に基づく用量調整、より長い治療期間、AD重症度評価の標準化、日光/紫外線曝露や食物摂取などの交絡因子の十分な補正を伴う追加研究が、現在大いに必要とされている
利益相反
著者らは申告すべき利益相反はない
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