現在、世界中でコロナウイルス（CoV）感染の大流行が起こっている。 現在のCoV感染は、2019年末に中国湖北省武漢市で始まりました 。 2020年2月11日、世界保健機関（WHO）は、この流行をCOVID-19と命名した 。 また、2002年に中国で初めて流行したCoV感染症は、重症急性呼吸器症候群（SARS）-CoVであり、現在中東で進行中の別の感染症は、2012年に初めて報告され、中東呼吸器症候群（MERS）-CoVと名付けられました。 COVID-19は、中国とその周辺のアジア諸国で爆発的に流行し、アメリカ、イタリア、スペイン、中国、ドイツ、イランなどの国々で患者数および死者数を記録した3番目の流行病である。 SARS-CoV-2感染の検出には、咽頭および鼻腔スワブから採取した検体がポリメラーゼ連鎖反応（PCR）分析に有用である。 COVID-19の主な症状は発熱（85％）で、発症初期には45％の症例で発熱、呼吸困難、乾いた咳、喉の痛み、鼻づまり、そして両側の肺ガラス状の混濁を示すX線所見がみられます。 肺組織の損傷は急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を引き起こし、その結果として敗血症性ショックが起こる可能性があります。 これらは、60歳以上の患者における集中治療室（ICU）への入院と死亡の2大要因となるものである。 その他、骨や筋肉の痛み、悪寒、頭痛など、いくつかの症状が観察されています。 軽度の症状としては、吐き気や嘔吐、下痢がそれぞれ5％と3.7％に報告されています . さらに、COVID-19の患者さんでは、アノスミアとエイジウスミアが頻繁に臨床的な特徴として現れるようです。 喫煙者、特に高齢者では、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体の密度が高くなる傾向があることがいくつかの研究により報告されている。 COVID-19の潜伏期間は約2〜14日で、平均3日、致死率（CFR）は世界で12%である . 自己検疫のカットオフは14日間とされています。 COVID-19の患者は、白血球の減少または正常、リンパ球減少を示し、インターロイキン（IL）-6、IL-10、腫瘍壊死因子（TNF）-αなどの発熱性サイトカインの全身的な上昇を認める。 被験者が重篤な状態にある場合、いくつかの研究では、血漿中の好中球増加、Dダイマー上昇、尿素窒素（BUN）およびクレアチニンの上昇が報告されています . また、IL-2、IL-7、IL-10、顆粒球コロニー刺激因子、10kD、インターフェロン（IFN）-γ-誘導蛋白-10、単球化学吸引蛋白-1、マクロファージ炎症蛋白1-αの血漿レベルの増加も報告されている。 本疾患の治癒や流行の制御には、早期診断、隔離、治療が不可欠である。 血清抗体検出は、感染者の診断、特に核酸検査が陰性であった患者の診断に非常に重要である。 IgM抗体とIgG抗体を同時に検出することで、感染ステージの特定に役立ちます。 一般に、COVID-19に対する抗体プロファイルは、典型的なIgMおよびIgGパターンプロファイルを示す。 SARS特異的なIgM抗体は感染後約2週間で出現し、12週目末に消失するが、IgG抗体は数ヶ月から数年間持続することもある 。 しかし、COVID-19については、抗体の縦断的パターンは依然として不明である . 現在、専用の治療法はまだ開発されておらず、抗ウイルス剤の試験的な使用も行われています。 また、正式なワクチンはまだ承認されておらず、ワクチンの完成は2021年6月頃と推定されています。 副腎皮質ステロイドは，ウイルスの排出時間を延長し，全身的な抗炎症状態を維持しながら，ARDS，呼吸困難，重症肺炎の発症を抑える効果があることから，これらのウイルス性肺炎の病態に対応するために，全身的な副腎皮質ステロイドの使用が試みられている． しかし、その適用にはまだ議論の余地がある。 このため、副腎皮質ステロイドの使用は臨床試験以外では推奨されないし、特に指示がない限りは推奨されない。 注目すべきは、ヘパリン治療が、重症のCOVID-19および敗血症による凝固障害を持つ患者の死亡率低下に寄与することです。 しかし、クロロキン（CQ）およびそのヒドロキシクロロキン誘導体（HCQ）は、重度の症状を持つ患者に投与されている … 続きを読む 麻酔薬（プロポフォールなど）は、秩序だった monosialotetrahexosylganglioside1 (GM1) 脂質ラフトを破壊することが報告されている。 これらの同じ脂質ラフトは、COVID-19表面のACE2を、ホスファチジルイノシトール4,5二リン酸（PIP2）ドメインから離れたエンドサイトーシス入口ポイントにリクルートしている . HCQはGM1ラフトとPIP2ドメインの両方にACE2を局在させ、ウイルスの集積と細胞侵入の能力を低下させるという麻酔薬のようなメカニズムで作用する。 さらに、HCQはCOVID-19の複製に重要な機能性タンパク質を阻害するようで、PLpro、3CLpro、RdRpの系列でその効力は増大する . また、ビタミンA、B、C、D、EのサプリメントがCOVID-19のようなウイルス感染症に有効であることが報告されている。 そのような中で、ビタミンDが獲得免疫の範囲を緩和し、内皮を再生させることは特筆に価する。 本総説では、COVID-19感染症におけるビタミンD補給の潜在的役割について述べる。

ビタミンD代謝

紫外線の熱作用により、皮膚中の7-デヒドロコレステロールに到達し、ビタミンD3が生成される。 この反応の後、ビタミンD3や経口ビタミンDは肝臓で25(OH)Dに、さらに腎臓などでホルモン代謝物の1,25(OH)2D（カルシトリオール）に変換される。 カルシトリオールは、ビタミンDの核内受容体に入り、DNAと結合する。 この結合により、標的遺伝子近傍の制御配列と直接相互作用し、クロマチン活性複合体が遺伝的およびエピジェネティックに転写産物の修正に寄与する。 カルシトリオールは、副甲状腺ホルモン（PTH）とのフィードバックループを通じて、血清カルシウム濃度の調節に寄与し、このようにして体内の多くの重要な機能を修正する。

ビタミンDと宿主免疫反応

ビタミンDは、微生物感染や死のリスクを減らすことに寄与し、主に、物理的障壁、細胞自然免疫、適応免疫の3つのカテゴリーに分類される行動に関与する。 自然細胞性免疫は、ビタミンDの作用により、タイトジャンクション、ギャップジャンクション、アドヘレンズジャンクションを維持しながら、ヒトカテリシジンLL-37を含む抗菌ペプチド、1,25-ジヒドロキシビタミンDとディフェンシンによる誘導を一部介して強化される ……。 特に、カテリシジンは、様々な微生物に対して直接的な抗菌効果を示すことが特筆される。 カテリシジンは、グラム陽性菌、グラム陰性菌、エンベロープ型ウイルス、非エンベロープ型ウイルス、真菌など、さまざまな微生物に対して直接的な抗菌効果を示す。 また、カテリシジンは、炎症性サイトカインの誘導、好中球、単球、マクロファージ、Tリンパ球の感染部位への走化性の促進、感染上皮細胞のアポトーシスおよびオートファジーの誘導による呼吸器病原体の除去促進などの機能も有している … さらに、1,25(OH)2D-ビタミンD受容体複合体は、カテリシジン遺伝子プロモーターのビタミンD応答要素に作用し、カテリシジンの転写を促進させる。 COVID-19被験者は、ウイルスや細菌感染に反応して、炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインの両方を生成し、免疫系の自然な振る舞いを示す . ビタミンDは、炎症性Tヘルパー（Th）1サイトカイン（TNF-αおよびIFN-γ）の産生を減少させ、マクロファージによる抗炎症性サイトカインの発現を増加させることに寄与すると考えられている . ビタミンDは、Th2リンパ球によるサイトカイン産生を促進し、多くの種類の細胞によって媒介される作用でこれを補完することにより、Th1細胞の間接的な抑制を強化する . また、Tレギュラトリー（Treg）細胞の誘導を促進し、炎症プロセスを抑制する。 血清ビタミンD濃度は、日光に当たる時間の減少や皮膚中の7-デヒドロコレステロールの減少により、年齢とともに減少する傾向があります . 特に、抗てんかん薬、抗悪性腫瘍薬、抗生物質、抗炎症薬、抗高血圧薬、抗レトロウイルス薬、内分泌薬、一部の漢方薬は、プレグナン-X受容体を活性化することにより、血清中のビタミンD濃度を低下させることが知られています . 抗酸化に関連する遺伝子（グルタチオン還元酵素およびグルタミン酸システインリガーゼ修飾サブユニット）の発現は、ビタミンDの補給によって増強され、したがって、グルタチオン産生の増加は、抗菌活性を有するビタミンCの使用を免れる. ビタミンDの免疫系への影響をFig.1に示します。 1

ビタミンDとCOVID-19

冬のビタミンD補給はインフルエンザ発症リスクを下げるようです。 2つのランダム化比較試験（RCT）で、この線に沿って有益な効果が報告されています。 例えば、インフルエンザワクチンを接種した被験者を多く含み、ベースラインのビタミンD濃度を測定しなかった日本のRCTでは、ビタミンD投与による有益性は報告されていない。 しかし、最近の2つのRCTでは、ベースラインのビタミンD濃度が平均以上である被験者が含まれている。 Gruber-Bzuraらは、これらの知見を確認するために他の研究が必要であるとしても、ビタミンDはインフルエンザのリスクを減少させるはずであると報告している。 さらに、ビタミンD補給の潜在的な有益性は、ヒト免疫不全ウイルス-1（HIV）感染においても記述されている。 実際、Mansuetoらは、末梢血単核細胞を1,25(OH)2Dで処理すると、ウイルスの侵入を阻害し、CD4 +細胞表面抗原の発現を調節し、ウイルスのp24生産を弱め、単球の増殖を抑えることによってHIV感染に対する細胞の感受性が低下することが前臨床実験で証明されたことを報告している。 ベースラインのビタミンDレベルが32ng/mL未満であることは、より進行したHIVステージへの進行と独立して関連していた。 これらの知見は、測定値のばらつきとコスト、明確な目標範囲の欠如、補給の効果が証明されていないこと、骨粗鬆症と高齢による交絡、HIV感染者における限られたRCTデータ、最終的にビタミンDの効果を区別できないことがビタミンDレベルのルーチンスクリーニングを妨げるとしても、HIV患者におけるビタミンD投与の潜在的利益を確認しているようである。 COVID-19感染患者におけるビタミンD補給の潜在的影響については、実験的な報告でビタミンDがCOVID-19のリスクを減少させる役割を持つことが示されている。これは、流行が冬（血清ビタミンDレベルが最も低い時期）に起こったという事実や、ビタミンD欠乏が急性呼吸困難症候群や年齢や慢性疾患の併存によって増加する症例死亡率に寄与し、いずれも1，25（OH）D濃度の低さと関連しているという事実も考慮されている . しかし、ビタミンDの補給は、COVID-19とそのすべての器官系への攻撃的な影響に対する宿主の免疫反応を高めるかもしれないという仮説を立てるのは妥当である。 実験室でビタミンD不足が確認された被験者、特に高齢者、肥満者、肌の色が黒い人、高緯度に住む人には、高用量のビタミンD補給を検討することができる。 北緯35度は、冬に十分なビタミンD濃度を保つのに十分な日光が得られない緯度にあたるため、ビタミンDの補給が必要なのである。 がん、心血管疾患（CVD）、呼吸器感染症、糖尿病、高血圧などの慢性疾患のリスクを持つ被験者におけるビタミンDの保護効果に基づいて、ビタミンD補充とそれに伴う血清ビタミンDレベルの50 ng/ml (125 nmol/l) 以上の上昇は、COVID-19を含む様々なウイルス性疾患の発生率と重症度を下げるのに有効であると想定することができる。 Caccialanzaらは、栄養不良がもたらす悪影響がよく知られていることを考慮し、またICUという環境の特殊性を考慮して、COVID-19で入院したICU以外の患者に早期に栄養を補給するための実用的なプロトコルを計画した。 COVID-19入院患者のほぼ全員が、入院時に重度の炎症と食欲不振を呈し、食事摂取量の大幅な減少につながり、そのかなりの割合が数日以内に非侵襲的人工呼吸（NIV）または持続気道陽圧（CPAP）を必要とする呼吸不全を発症する。 さらに、体重と身長の測定は、主に体重計の不足と必要な衛生上の注意のために、困難な場合があります。 さらに、体組成の測定は、流行のピーク時には、安全上の懸念から、定期的に収集することができないかもしれない。 非経口栄養（PN）は、ICU前のCOVID-19の被験者のニーズに部分的にしか適合しない可能性がある。なぜなら、集中輸液ラインはICU病棟以外ではほとんど利用できず、エネルギーに対する要求は、同時に起こる重度の急性炎症状態やCOVID-19患者の平均BMIが入院時に高いことが多いことを考慮して上昇する可能性があるためである。 Tianらは、症例報告やレトロスペクティブな臨床研究から、COVID-19の消化器系の臨床的・検査的特徴を確認した。 以前報告したように、ACE2はCOVID-19の腸や肺胞の細胞への侵入を促す受容体で、レニン-アンジオテンシン系の調節異常がサイトカインの大量活性化を助長し、これはARDSにおいて致命的となる可能性があります。 しかし、ビタミンDの欠乏は、気道・胃腸の感染症にも寄与することがある。 特に、イタリアの高齢者では、低ビタミンD症の有病率が非常に高く、冬季にピークを迎える。 マウスにビタミンDを投与すると、アンジオポエチン（Ang）-2-Tie-2シグナル経路およびレニン-アンジオテンシン経路の影響をブロックすることにより、リポポリサッカライド誘導による急性肺障害を抑制することが証明されている … さらに、Malek Mahdaviは、ビタミンDが負の内分泌レニン-アンジオテンシン系（RAS）調節因子であり、レニンの発現および生成を抑制することを確認した。 また、ACE2/Ang-(1-7)/MasR軸活性を誘導し、レニンおよびACE/Ang II/AT1R軸を阻害することにより、ACE2、MasRおよびAng-(1-7)の発現と濃度を高め、急性肺障害/Ardに対する保護作用を持つ可能性があることを示した。 したがって、彼は、ビタミニンDがCOVID-19と誘発されたARDSに対抗する治療アプローチとなる可能性があることを示唆した。 COVID-19に対するビタミンDの保護効果はサイトカイン応答の抑制に関連している可能性が高いが、ビタミンDの予防投与（過剰投与はしない）は、特に低ビタミンDが一般的な環境では、COVID-19による病気の重症度を下げる可能性があると思われる 。 さらに、Marikらは、ビタミンD不足がCOVID-19の症例致死率の地理的ばらつきの一因であることを示唆し、ビタミンDの補充がこのパンデミックによる死亡率を減少させる可能性を示している。 これらの知見は、ビタミンDレベルの持続的な欠乏が、肺線維症を誘発するRASを活性化することを確証するものである。 さらに、低ビタミンDはレニン-アンジオテンシン系（RAS）を促進し、その慢性的な活性化は慢性CVDと肺機能の低下をもたらす可能性がある 。 辻野らは最近、ブレオマイシン誘発間質性肺炎のマウスモデルとヒト細胞の両方で、ビタミンD3が肺組織で活性化され、この活性化が実験的間質性肺炎の予防効果を示すことを報告している。 Martineauらは、特にビタミンD欠乏症の被験者において、ビタミンD2/D3を定期的に経口摂取（追加ボーラスなしで2000IU/日まで）することの安全性と急性呼吸器感染に対する予防効果を確認した。 ビタミンDの補給はHIV感染における末梢CD4 + Tリンパ球数を増加させ、COVID-19重症感染症の主な症状の1つはリンパ球減少である。 Hanffらは、CVDやRAS遮断薬がACE2値を増大させ、COVID-19感染に利用可能な基質を増加させるのではないかと推測している。 COVID-19感染はACE2の機能を低下させ、有害なアンジオテンシンIIの過剰蓄積を招き、ひいてはARDSや劇症型心筋炎を引き起こすと考えられている。 また、ビタミンDは、細胞の増殖、分化、アポトーシス、血管新生に関連するいくつかの遺伝子の発現を制御している。 しかし、hCAP-18はプロテイナーゼ3によってアラニル残基とロイシル残基の間で加水分解され、抗菌ペプチドLL-3を生成する唯一のヒトカテリシジンであり、血栓形成のリスクを減らす血小板凝集抑制作用があることもわかっています。 LL-37はSrcキナーゼとAktSer473のリン酸化を抑制し、固定化フィブリノーゲン上での血小板の拡がりを減少させ、血小板上のP-セレクチンの発現を抑制することができる . 内皮細胞は、内皮のACE2受容体を介してCOVID-19に感染し、内皮機能障害を引き起こす可能性がある . また、1,25(OH)2D3が不足すると、ビタミンD受容体（VDR）のリガンドとして効率的に働くことができず、内皮上のVDRのリガンドにビタミンD結合タンパク質が結合できなくなることも内皮機能障害の誘導に関係している可能性が考えられる。 さらに、TNF-αはインターフェロン（IFN）-αを増加させ、二次的な内皮機能障害を誘発するため、内皮炎、凝固障害、血栓症のリスクを増大させる。 ビタミンDの欠乏は、患者の死亡リスクをより高くする。 これらの知見は、低ビタミンDがCOVID-19の重症化リスクの増加と関連していることを確認し、したがって、ビタミンDの補給が免疫反応に果たすプラスの役割をさらに証明するものである 。 興味深いことに、イタリアとスペインは、おそらく予想に反して、それぞれビタミンD欠乏症の有病率が比較的高い。 COVID-19に対する特異的で効果的な治療法がまだないため、UVB光線の照射に加えて、予防法としてビタミンDの集中的な補給を検討することができる。 高用量のビタミンDでさえも良好な忍容性と安全性があることから、ビタミンD補充はprumum non nocereの原則に合致している。 ビタミンDの状態やVDR遺伝子多型に関する研究は，COVID-19の異常な広がり，多様な臨床症状や転帰を説明できる可能性がある． 免疫機能の低下と肥満の個人との関連性を考えると、この集団におけるウイルスの病原性がより高い可能性についての重要な疑問が浮かび上がります。 脂肪率の増加は、肺の微小環境（例えば肺胞）を弱体化させ、ウイルスの病原性と免疫細胞の移動が、局所炎症と二次傷害の不適応サイクルに寄与し、高血圧と糖尿病の存在によってさらに悪化する可能性があります-これらは両方とも典型的に肥満と関係しています-。 2型糖尿病患者の高インスリン血症は、赤血球、血小板、内皮細胞間の細胞膜負電荷を減少させる脂肪細胞への隔離を介してビタミンDの状態を低下させ、凝集と血栓を増加させる。 COVID-19患者、特に遺伝的素因の強い性腺機能低下男性において、静脈血栓塞栓症（VTE）-予後不良につながる臨床的要素-の頻度が高いという最近の証拠があるため、その安全性は議論中である …。 しかし、テストステロンで治療された患者におけるVTEのリスクは、非常に低いものです。 最近のケース・クロスオーバー研究では、39,622人の男性が登録され、そのうち3110人（7.8％）が性腺機能低下症を有していた。 テストステロン補充療法は、性腺機能低下症のある男性（オッズ比2.32）とない男性（オッズ比2.02）でVTEリスクの高さと関連していた 。 COVID-19患者における男性のテストステロン値と重篤な肺病変のリスクにはどのような関係があるのでしょうか？ 生涯を通じてアンドロゲンレベルの変動が果たす役割に基づけば、テストステロンはCOVID-19感染の自然史において諸刃の刃のような役割を果たす可能性があります。 初期の段階では、テストステロンの免疫抑制作用が、男性の感染に対する感受性の高さを説明することができ、したがってADTの保護的役割を推測させることになります。 一方、感染症が発生すると、ARDSを頻繁に発症する高齢の男性では、遅発性の性腺機能低下症はサイトカインストームに対する免疫抑制効果を低下させる可能性がある。 実際、性腺機能低下症の被験者では、テストステロンが、末梢血白血球で測定できるTNF-αやIFN-γなどの炎症性サイトカインの免疫刺激による分泌を抑制し、全身の炎症反応の悪化を実証している … これらの知見は、ビタミンDがCOVID-19感染で一般的に死亡の原因となるサイトカインストームとそれに続くARDSを防ぐという仮説をさらに支持するものである 。 HIV感染者では、ビタミンDの欠乏はIL-6レベルの上昇と関連しているが、糖尿病マウスではビタミンDを補充することで過剰なIL-6レベルを減少させることができる。