In een studie gepubliceerd in Cell, beschrijven onderzoekers onder leiding van Zanvil A. Cohn en Ralph M. Steinman Professor Michel C. Nussenzweig aan de Rockefeller University en hun medewerkers beschrijven nieuwe inzichten over welke cellen waarschijnlijk wel en niet deze loerende dreiging herbergen.

“Het is onlangs aangetoond dat geïnfecteerde witte bloedcellen zich in de loop van de tijd kunnen vermenigvuldigen, waarbij vele klonen worden geproduceerd, die allemaal de genetische code van HIV bevatten. We hebben echter ontdekt dat deze klonen niet het latente reservoir van het virus lijken te herbergen,” zegt studieleider Lillian Cohn, een afgestudeerde student in Nussenzweig’s Laboratorium voor Moleculaire Immunologie. “In plaats daarvan wijst onze analyse naar cellen die zich nooit hebben gedeeld als de bron van het latente reservoir.”

HIV behoort tot een familie van virussen die zich direct in het genoom van de gastheercel nestelen, waar ze zich na de eerste infectie rustig kunnen verstoppen. HIV richt zich meestal op CD4 T-lymfocyten, een type T-cel dat betrokken is bij het op gang brengen van een immuunrespons.

Wanneer HIV zich in de genetische code van een CD4 T-cel integreert, kan het een actieve infectie veroorzaken, waarbij de cel wordt gekaapt om meer kopieën van zichzelf te produceren om andere cellen te infecteren, en de cel daarbij wordt gedood. Antiretrovirale geneesmiddelen die de HIV-infectie onderdrukken, werken door deze kaping te verstoren. Maar het is ook mogelijk dat het virus geen actieve infectie veroorzaakt en een stil, klein fragment DNA blijft dat in het genoom van de gastheercel is verstopt. In dat geval hebben de medicijnen niets te verstoren en blijft de infectie latent.

Maar meestal gebeurt er iets daartussenin. Het virus slaagt er weliswaar in ten minste een deel van zichzelf in het genoom van de T-cel te krijgen, maar door problemen met het proces is het niet in staat de cel te kapen om zichzelf te vermenigvuldigen. Maar die paar geslaagde integraties richten nog steeds schade aan, en de resulterende uitputting van het immuunsysteem van het slachtoffer maakt hem of haar jaren, of zelfs decennia, na de eerste infectie kwetsbaar voor mogelijk fatale opportunistische infecties.

“Als een patiënt stopt met het nemen van antiretrovirale middelen, komt de infectie weer terug. Het is echt verbazingwekkend dat het virus 20 jaar na de eerste infectie AIDS kan veroorzaken,” zegt Cohn.

Onderzoekers denken dat het reservoir van latent virus zich kan verbergen in een type CD4 T-cel: langlevende geheugencellen die het immuunsysteem helpen bepaalde ziekteverwekkers te onthouden. Wanneer deze cellen een ziekteverwekker tegenkomen die ze eerder hebben gezien, stimuleren ze de proliferatie van T-cellen die zijn afgestemd om deze te herkennen, in een proces dat klonale expansie wordt genoemd. Eerder onderzoek heeft gesuggereerd dat klonale expansie cruciaal is voor het in stand houden van het latente reservoir van HIV.

Naar aanleiding van werk geïnitieerd door Mila Jankovic, een senior onderzoeksmedewerker in het lab, onderzochten Cohn en haar collega’s gekloonde en unieke CD4 T-cellen in bloedmonsters van 13 mensen die besmet waren met HIV. Een analytische rekentechniek, ontwikkeld door Israel Tojal da Silva, een onderzoeksmedewerker in het lab, maakte het mogelijk om de integratieplaatsen te identificeren waar HIV zichzelf in individuele cellen had ingebracht.

“Gezien de omvang van het menselijk genoom is het hoogst onwaarschijnlijk dat het virus zich meer dan eens op precies dezelfde plaats zou inbrengen. Dus als meerdere cellen virus bevatten met identieke integratieplaatsen, classificeerden we ze als klonen. Maar als een cel een unieke integratieplaats had, een plaats die met geen enkele andere cel werd gedeeld, dan gingen we ervan uit dat die cel uniek was”, zegt Cohn.

De onderzoekers testten 75 virussequenties die uit de geëxpandeerde klonen van cellen waren gehaald om te zien of ze het potentieel hadden om meer van het virus te produceren. Geen enkele kon dat.

“Hoewel we de mogelijkheid niet kunnen uitsluiten dat een zeldzame kloon van cellen een actief virus bevat, lijkt het het meest waarschijnlijk dat het latente reservoir – en het potentiële doelwit voor therapieën bedoeld om HIV te genezen – zich bevindt in de meer zeldzame afzonderlijke cellen die unieke integraties bevatten,” zegt Cohn.