In 2010, nadat sommige stammen van Neisseria gonorrhoeae, de bacterie die verantwoordelijk is voor gonorroe, resistentie begonnen te vertonen tegen een van de laatst overgebleven klassen van antibiotica, begonnen de Centers for Disease Control and Prevention “dubbele therapie” aan te bevelen, wat betekent dat artsen nu twee geneesmiddelen tegelijk voorschrijven om gonorroe te bestrijden. Momenteel zijn die twee geneesmiddelen ceftriaxon, een lid van de cefalosporine-klasse van antibiotica, en azithromycine.
Met de toenemende vrees dat gonorroe deze laatste afweer zou kunnen doorbreken, is het werk van onderzoekers zoals kristallograaf Christopher Davies, Ph.D.,
“We kijken op moleculair niveau naar de gebeurtenissen die iedereen daar in de klinieken ongerust hebben gemaakt,” zei Davies, een professor in de afdeling Biochemie & Moleculaire Biologie en directeur van het MUSC Center for Structural Biology.
Davies’ team heeft zojuist een artikel gepubliceerd dat laat zien hoe cefalosporines een gonokokken-eiwit genaamd penicilline-bindend eiwit 2 (PBP2) binden en inactiveren. Onder leiding van postdoctoraal medewerker Avinash Singh, Ph.D., toonden de onderzoekers aan dat het eiwit belangrijke structurele veranderingen ondergaat, waaronder het verdraaien en oprollen van een lus om het antibioticum te binden, die de reactie met cefalosporines versterken. Zonder deze veranderingen zou het eiwit veel langzamer reageren met het antibioticum.
Davies legde uit dat alle antibiotica werken door zich te richten op essentiële functies in een bepaald insect. Cefalosporines werken door de bacteriële celwand aan te vallen.
Normaal beweegt PBP2 zich langs het cytoplasmamembraan van de bacteriële cel, reikend naar de ruimte tussen het cytoplasmamembraan en het buitenmembraan, op zoek naar peptiden om zich aan te binden. Het eiwit voegt peptiden samen om een netwerk te vormen — net als een zak uien in de kruidenierswinkel, zei Davies. Maar antibiotica springen in om zich aan het eiwit te binden voordat het bij een peptide kan komen.
“Het eiwit loopt rond in de membraanlaag zoals normaal, maar zijn actieve site is geblokkeerd door het antibioticum, dus al die potentiële interacties met het peptidesubstraat zijn vruchteloos,” zei Davies.
Met het eiwit buiten dienst en niet in staat om het netwerk te bouwen, beginnen er gaten in de celwand te ontstaan. Het cytoplasma begint te lekken en de cel barst en sterft, aldus Davies.
De resistente stammen, die zijn geïdentificeerd in Japan, Frankrijk, Spanje en onlangs in Canada, omzeilen de dodelijke werking van cefalosporinen door te voorkomen dat het antibioticum zich bindt aan het eiwitdoelwit. Hoe zij dit bereiken is een belangrijk aandachtspunt van Davies’ onderzoek.
Er zijn zo’n 60 mutaties op het PBP2 eiwit in de resistente stammen van gonorroe. Davies’ team heeft zes mutaties geïdentificeerd die aan de basis liggen van de resistentie en bekijkt hoe de mutaties de manier veranderen waarop het eiwit reageert op antibiotica.
Als onderzoekers eenmaal begrijpen hoe de mutaties voorkomen dat antibiotica hun werk doen, kunnen nieuwe medicijnen worden ontwikkeld, zei Davies. Weten welke mutaties belangrijk zijn, kan het ook mogelijk maken een diagnostische test te ontwikkelen om artsen te vertellen of een bepaalde patiënt een resistente stam heeft en, daarom, welke medicijnen voor te schrijven.
Davies zei dat het erop lijkt dat de mutaties de flexibiliteit van het eiwit beperken, waardoor de structurele veranderingen die nodig zijn om het antibioticum te binden, worden verhinderd. Dat doet een nieuw mysterie rijzen. Als die bewegingen cruciaal zijn voor zijn taak om zich aan peptiden te binden en het netwerk op te bouwen dat de celwand intact houdt, hoe kunnen de mutaties dan het antibioticum blokkeren maar toch de normale reactie mogelijk maken? “Dit is het meest fascinerende aspect van ons onderzoek,” zei Davies.
“Het is een essentiële functie, dus de mutaties kunnen het eiwit niet te veel veranderen. Het moet kunnen discrimineren. Discrimineren tegen een antibioticum en toch de normale binding en reactie met hun substraat behouden, is een delicate evenwichtsoefening die ze moeten voeren,” zei hij.
Die evenwichtsoefening kan de reden zijn dat antibiotica-resistente gonorroe zich niet zo snel heeft verspreid als verwacht.
“Er is een fitheidskost. Ze functioneren niet zo goed als hun vatbare tegenhangers, en het is waarschijnlijk om die reden dat ze zich niet zo snel verspreiden als mensen vreesden dat ze zouden doen,” zei Davies.
Hoewel het resistente type gonorroe zich niet zo snel verspreidt als volksgezondheidsfunctionarissen vreesden, zijn er toenames geweest in het aantal gevallen van vatbare gonorroe, evenals andere seksueel overdraagbare aandoeningen.
Gonorroe-diagnoses stegen met 67% tussen 2013 en 2017, volgens de CDC.
“We verwachten dat gonorroe uiteindelijk ons laatste zeer effectieve antibioticum zal verslijten, en extra behandelingsopties zijn dringend nodig,” zei Gail Bolan, M.D., directeur van de CDC’s Division of STD Prevention, toen het die cijfers bekendmaakte.
Zuid-Carolina heeft het op drie na hoogste percentage gonorroe, volgens een analyse van CDC-cijfers door Health Testing Centers, een laboratoriumtestservice.
MUSC infectieziektespecialist Eric Meissner, M.D., Ph.D., zei dat het niet helemaal duidelijk is waarom het aantal SOA’s toeneemt.
“We weten dat er bewezen interventies zijn die mensen kunnen gebruiken, waaronder regelmatig gebruik van condooms, die de kans op het krijgen van een seksueel overdraagbare aandoening aanzienlijk verkleinen. Dus de stijging van het aantal SOA’s suggereert dat er behoefte is aan meer interventies en voorlichting op het gebied van de volksgezondheid,” zei hij.
Hoewel gonorroe niet dodelijk is, kan het levenslange problemen veroorzaken als het niet wordt behandeld, waaronder onvruchtbaarheid en vatbaarheid voor andere seksueel overdraagbare aandoeningen, zoals HIV.
“Een belangrijk ding voor mensen om te weten is dat je gonorroe kunt hebben en geen symptomen hebt, dus je kunt niet vertrouwen op de afwezigheid van symptomen alleen om gerust te stellen dat jij of je seksuele partner geen gonorroe hebben,” zei Meissner. “Seksueel actieve mensen die risico lopen op blootstelling aan gonorroe moeten zich regelmatig laten testen.”
Ondertussen zetten Davies en zijn team hun werk in het lab voort. De volgende stap is te begrijpen hoe het eiwit nog steeds zijn normale essentiële functie kan uitvoeren terwijl het aan de antibiotica ontsnapt. De groep heeft een aantal ideeën die het op de proef zal stellen, zei hij.
Meissner zei dat antibioticaresistentie zorgwekkend is voor artsen in de kliniek.
“Hoewel de specifieke stam die Dr. Davies bestudeert zeldzaam is, is het belangrijk op te merken dat de opkomst van resistentie bij gonorroe een echte zorg is,” zei Meissner.