Antifosfolipidenantistofsyndroom (APS), ook bekend als het syndroom van Hughes, is een verworven auto-immuun trombotische aandoening die wordt gekenmerkt door veneuze en/of arteriële trombose of obstetrische complicaties.

Hoewel de exacte pathofysiologie niet bekend is, wordt aangenomen dat de antifosfolipide antilichamen endotheelcellen, monocyten en bloedplaatjes activeren wat resulteert in verhoogde synthese van weefselfactor en tromboxaan A2 wat trombose in het vasculaire bed veroorzaakt. In toenemende mate wordt erkend dat activering van complement een belangrijke rol speelt bij deze aandoening.

Om aan de criteria voor APS te voldoen moet een patiënt zowel klinische als laboratorium aanwijzingen voor de ziekte hebben. De Sapporo-criteria, ontwikkeld om clinici en onderzoekers te helpen bij het stellen van deze diagnose, werden onlangs als volgt geactualiseerd:

• Vasculaire trombose:

  Een of meer klinische episoden van arteriële, veneuze of kleine vaten trombose in enig weefsel of orgaan. Trombose moet worden ondersteund door objectieve en definitieve radiografische of histopathologische bevindingen.

• Morbiditeit tijdens de zwangerschap (een van de volgende):

  Een of meer onverklaarbare sterfgevallen van een morfologisch normale foetus in of na de 10e week van de zwangerschap.

  Een of meer voortijdige geboorten van een morfologisch normaal pasgeboren kind vóór de 34e week van de zwangerschap als gevolg van eclampsie, ernstige pre-eclampsie of erkende kenmerken van placenta-insufficiëntie.

  Drie of meer onverklaarde, opeenvolgende spontane abortussen vóór de 10e week van de zwangerschap, met uitsluiting van anatomische of hormonale afwijkingen van de moeder en chromosomale afwijkingen van de ouders.

• Lupus anticoagulans aanwezig in plasma bij twee of meer gelegenheden met een tussenpoos van ten minste 12 weken. De tests moeten zo mogelijk zonder antistolling worden uitgevoerd omdat zowel vals-positieve als vals-negatieve resultaten mogelijk zijn.

• Anticardiolipine-antilichaam (immunoglobuline G (IgG) en/of immunoglobuline M (IgM) isotype) in serum of plasma, met een gemiddelde of hoge titer (meer dan 40 IgG- of IgM-fosfolipide-eenheden, of 99e percentiel) bij twee of meer gelegenheden met een tussenpoos van ten minste twaalf weken, gemeten met een gestandaardiseerde enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).

• Anti-β2-glycoproteïne-I-antilichaam (IgG- en/of IgM-isotype) in een gemiddelde of hoge titer (meer dan 40 IgG- of IgM-fosfolipide-eenheden, of meer dan 99e percentiel) in serum of plasma, bij twee of meer gelegenheden met een tussenpoos van ten minste twaalf weken, gemeten met een gestandaardiseerde ELISA.

• De ziekteactiviteit lijkt te correleren met de antilichaamtiter en het IgG-isotype wordt over het algemeen vaker in verband gebracht met klinische verschijnselen dan IgM.

Symptomen kunnen in alle orgaansystemen voorkomen. Een “typische” patiënt met APS is een jonge vrouw in de vruchtbare jaren met een eerste of recidiverende veneuze trombo-embolie (VTE) zonder aanleiding. Veneuze trombose is de meest voorkomende presentatie van de ziekte, inclusief diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE), maar mesenteriale vene, renale vene, retinale vene, lever vene, bijnier vene, of cerebrale veneuze trombose komen ook voor.

Patiënten met APS kunnen arteriële trombose krijgen met inbegrip van beroerte of transient ischemic attack (TIA), digitaal gangreen, retinale arteriële trombose en myocard infarct. Verloskundige complicaties worden in detail beschreven in de paragraaf hierboven.

Andere veel voorkomende bevindingen bij APS zijn livedo reticularis, trombocytopenie, hemolytische anemie en hartklepaandoeningen (Libman Sacks valvulopathie). Minder vaak voorkomende manifestaties zijn nefropathie, osteonecrose, toevallen, vasculaire dementie, pulmonale hypertensie, cardiomyopathie en bijnierbloeding.

Trombose tijdens het gebruik van antistolling komt vaker voor bij patiënten met APS dan bij patiënten zonder de aandoening. Daarom moet het worden vermoed bij elke patiënt met arteriële of veneuze trombose ondanks therapeutische anticoagulatie. Bij sommige patiënten kan dit te wijten zijn aan een overschatting van het effect van warfarine therapie door de internationale genormaliseerde ratio (INR) als gevolg van antilichamen die de testresultaten verstoren (zie sectie D/E).

Catastrofische APS (CAPS) is een levensbedreigende vorm van deze ziekte met een duidelijke klinische presentatie waarbij trombose in kleine bloedvaten optreedt die kan leiden tot of zich kan presenteren met multi-orgaan falen. In tegenstelling tot APS, heeft slechts ongeveer 20% van de CAPS patiënten een grote veneuze of arteriële trombose. Minder dan 1% van de APS patiënten ontwikkelt CAPS, maar de mortaliteit is hoog voor degenen die dat wel doen; de mortaliteit benaderde vroeger 50%, maar is verbeterd tot 30% met agressievere therapie.

CAPS wordt gedefinieerd als tromboses in drie of meer organen die zich in minder dan een week ontwikkelen, microtrombose in ten minste één orgaan en persisterende aPL-positiviteit. Indien 3 van de 4 van deze aanwezig zijn kan de patiënt worden geclassificeerd als waarschijnlijke CAPS. Renale, pulmonale, cardiale, cerebrale en dermatologische betrokkenheid komt vaak voor. De precipitiënten zijn infectie, antistolling en chirurgische ingrepen.

APS treft vooral jonge vrouwen in hun vruchtbare jaren. De overgrote meerderheid van de patiënten presenteert zich voor de leeftijd van 50 jaar. Degenen met APS ouder dan 50 jaar zijn meestal mannen en presenteren zich met arteriële trombose (cerebrovasculair accident of coronaire hartziekte). Terwijl 30% van de patiënten met lupus het syndroom zal ontwikkelen, heeft 50% van de patiënten met APS een primaire ziekte die niet geassocieerd wordt met systemische lupus erythematosus (SLE).

De volgende patronen moeten de verdenking op APS doen rijzen:

• Patiënten jonger dan 50 jaar die zich presenteren met VTE of beroerte.

• terugkerende trombose ondanks antistolling.

• historie van arteriële en veneuze trombose.

• trombose op ongebruikelijke plaatsen.

• trombose bij patiënten met SLE.

• Trombose bij patiënten met de ziekte van Raynaud of livedo reticularis.

• Verlies van de foetus na 10 weken of meerdere opeenvolgende vroege miskramen.

• Trombose in meerdere organen en aanwijzingen voor multi-orgaanfalen (catastrofale APS) met name bij patiënten met een voorgeschiedenis van APS die recent de antistolling hebben onderbroken, een operatie hebben ondergaan of een bijkomende infectie hebben.

APS is een proteïsch syndroom omdat het elk vaatbed kan aantasten en vaak gepaard gaat met hematologische en dermatologische afwijkingen. Het is nuttig om na te denken over de differentiële diagnose in de context van de presentatie:

• Thrombose en trombocytopenie – overweeg gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC), heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) of trombotische trombocytopenische purpura (TTP). Gelijktijdige infectie of sepsis met coagulopathie helpt bij het onderscheid met DIC; recente blootstelling aan heparine en het juiste tijdstip van trombocytopenie kunnen HIT bevorderen.

• Arteriële en veneuze trombose – denk aan maligniteit, myeloproliferatieve aandoeningen, sikkelcelziekte, hyperhomocysteïnemie, vasculitis en veneuze trombose met paradoxaal embolie.

• Trombose en aften – syndroom van Behçet of inflammatoire darmziekte.

• Recidiverende trombose ondanks antistolling – kanker; HIT of antitrombinetekort (indien recente/huidige heparine); proteïne C- of S-deficiëntie (indien recente herinvoering van warfarine zonder brug); maligniteit of syndroom van Trousseau; en medicatie-ontrouw.

• Trombose op ongebruikelijke plaats – myeloproliferatieve aandoeningen, inflammatoire darmziekten, nefrotisch syndroom (nierveneuze trombose), paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH), en maligniteit.

Diagnostische aanwijzingen bij lichamelijk onderzoek zijn onder andere livedo reticularis, Raynaud’s, bevindingen die overeenkomen met SLE (malar rash, aften, artritis, fotosensitiviteit, alopecia), beenulceraties, spataderen of tekenen van veneuze stasis, tekenen van DVT/PE, luide pulmonale 2 (P2), regurgitant geruis, digitaal gangreen, buikpijn, of ascites (mesenterische of heparine veneuze trombose).

De aanwezigheid van veneuze of arteriële trombose moet radiografisch worden bevestigd; bij patiënten met onverklaarde opeenvolgende recidiverende vroege miskramen moet worden getracht maternale anatomische of hormonale afwijkingen en paternale en maternale chromosomale oorzaken uit te sluiten. Indien een biopsie wordt uitgevoerd, moet trombose aanwezig zijn zonder substantiële ontsteking van de vaatwand.

Om aan de criteria voor APS te voldoen, moet er laboratoriumbewijs van de ziekte zijn op ten minste twee tests, met een tussenpoos van ten minste 12 weken. ELISA voor anticardiolipine antilichaam IgG en IgM en beta 2 glycoproteïne IgG en IgM moeten worden gezonden, evenals ten minste een test voor lupus anticoagulant (LA). Hoewel de partiële tromboplastinetijd (PTT) bij patiënten met lupus anticoagulans verlengd kan zijn, mag deze niet worden gebruikt als screeningstest voor LA. Meer dan 30% van de APS patiënten heeft een normale PTT.

Voorzichtigheid is geboden bij het interpreteren van de resultaten van deze tests. In de setting van acute trombose kunnen anticoagulatie of acute infectie testen onbetrouwbaar zijn. Van antistolling is gemeld dat het zowel vals-positieve als vals-negatieve uitslagen voor LA veroorzaakt. Er is enige suggestie dat acute trombose ook verhoging van anticardiolipine-antistoffen kan veroorzaken, hoewel dit in de literatuur niet op grote schaal is aangetoond.

In het algemeen moeten de LA-testen worden verzonden voorafgaand aan het initiëren van antistolling en antistollingstesten worden gedaan buiten de setting van acute trombose. In gevallen waarin deze aandoening sterk wordt vermoed, mogen de tests echter niet worden uitgesteld. Tot 5% van de gezonde volwassenen zal antifosfolipide antilichamen hebben. LA is sterker geassocieerd met echte ziekte dan antilichamen. Van de antilichamen is IgG sterker geassocieerd met klinische symptomen dan IgM, en hogere titers correleren met ernst van de ziekte. Patiënten met “drievoudige positiviteit” voor LA, anticardiolipine-antilichamen en bèta-2-glycoproteïne-antilichamen lopen een verhoogd risico.

Als een van de tests abnormaal is, moet deze na ten minste 12 weken worden herhaald om aanhoudende positiviteit te bevestigen. Dit geldt ook voor testresultaten die licht afwijkend zijn, maar niet voldoen aan de criteria voor de diagnose APS.

In gevallen van vermoedelijk catastrofale APS kunnen titers van antifosfolipide antilichamen helpen bij het sturen van immunotherapie.

Aanvullend onderzoek moet overwogen worden om andere aandoeningen uit te sluiten die typisch op de differentiële lijst staan indien klinisch aangewezen.

Zie boven.

Thrombotische complicaties van APS moeten bevestigd worden met geschikt radiografisch onderzoek. Biopsie van dermatologische laesies kan nuttig zijn.

N/A

De belangrijkste pijler van de behandeling bij APS is antistolling, die na een grondige controle op absolute contra-indicaties onmiddellijk moet worden gestart bij patiënten met veneuze of arteriële aandoeningen.

Initiële therapie moet zijn met heparine of laag moleculair gewicht heparine (LMWH), overbruggend naar warfarine met een doel INR van 2-3. Hoewel de literatuur geen hogere INR voor alle patiënten met APS ondersteunt, zijn er enkele uitzonderingen.

Een recente systematische review vond hoge percentages recidiverende voorvallen bij APS patiënten met arteriële ziekte of recidiverende trombose wanneer de INR 2-3 was, maar niet wanneer de INR 3-4 was. Daarom bevelen veel deskundigen deze hogere INR aan voor APS-patiënten met arteriële of recidiverende tromboses en INR 2-3 voor patiënten met een eerste veneuze trombo-embolie. Recente richtlijnen van het American College of Chest Physicians bevelen echter doel INR 2-3 aan voor patiënten met veneuze of arteriële tromboses (graad 2B aanbeveling).

Behandeling van obstetrische APS valt buiten het bestek van deze review.

Catastrofale APS wordt behandeld met antistolling, alsmede immunosuppressieve therapie zoals hoge dosis steroïden, plasmaferese en intraveneuze (IV) immunoglobuline.

Zie boven.

De gevaarlijkste complicatie van antistolling is bloeding, en de plaats met de hoogste mortaliteit is intracraniële bloeding. Het neurologisch onderzoek moet nauwlettend worden gevolgd bij alle patiënten die starten met volledige dosis antistolling. De arts moet dagelijks kijken of er tekenen van bloeding zijn, waarbij hij eraan moet denken om op de buik en rug te kijken voor tekenen van retroperitoneale bloeding en aan de extremiteiten voor spontane intramusculaire bloedingen.

Antistollingscontrole is afhankelijk van het middel dat voor behandeling is gekozen: INR voor warfarine dagelijks, PTT voor heparine elke 6 uur tot stabiel, daarna dagelijks, en anti-Xa niveaus voor LMWH als de patiënt een gecompromitteerde nierfunctie heeft of een zeer laag of zeer hoog gewicht heeft.

Platelettentelling moet dagelijks worden gecontroleerd voor HIT en hemoglobine/hematocriet (Hgb/Hct) voor tekenen van bloeding. De nierfunctie moet worden gecontroleerd als deze is aangetast of dreigt te veranderen (recente blootstelling aan contrast bij hoogrisicopatiënt) of als de patiënt LMWH gebruikt, omdat de dosis mogelijk moet worden aangepast of worden vervangen door ongefractioneerde heparine.

Patiënten met APS en veneuze trombose worden doorgaans voor onbepaalde tijd behandeld met anticoagulantia vanwege het hoge risico op recidief als de anticoagulantia worden gestopt. Het recidiefpercentage bij het staken van de antistolling zou 20-30% per jaar bedragen.

Aangezien de INR het antistollingseffect van warfarine kan overschatten (de antilichamen kunnen een valse verhoging van de INR veroorzaken), moet de betrouwbaarheid van de INR worden vastgesteld. Dit wordt gedaan door gelijktijdig met de INR de chromogene factor X- of factor II-spiegel te meten. Als deze waarden niet correleren (een INR van 3 correleert ruwweg met een factor X-spiegel van 40%, terwijl een INR van 2 correleert met een factor X-spiegel van 20%), dan moet van INR-controle worden afgezien en moeten in plaats daarvan chromogene factorspiegels worden gevolgd. Als dit type bewaking niet beschikbaar is, kan men langdurige parenterale antistolling overwegen. Hoewel er op het moment van deze update trials aan de gang zijn, is geen van de nieuwe direct werkende orale anticoagulantia, waaronder dabigatran, rivaroxaban, apixaban of edoxaban, goed geëvalueerd bij patiënten met APS, en zij zouden bij deze aandoening niet mogen worden gebruikt.

Sommige deskundigen kiezen voor het gebruik van aspirine of clopidogrel in plaats van warfarine voor secundaire preventie van niet-cardio-embolische beroerte bij patiënten met APS op basis van de resultaten van een prospectieve trial die geen voordeel van warfarine boven aspirine aantoonde. De Sapporo criteria werden in deze studie echter niet gebruikt om APS te definiëren, zodat gevreesd wordt dat de resultaten van deze studie niet van toepassing zijn op echte APS patiënten.

Veel patiënten met APS zullen bij aanvang een verhoogde PTT hebben. Dit kan de titratie van heparine moeilijk maken. LMWH is een betere keuze bij deze patiënten. Als dit niet mogelijk is wegens nierinsufficiëntie of de noodzaak van de mogelijkheid om het geneesmiddel onmiddellijk om te keren, kan heparine worden gebruikt. De heparinespiegel moet worden gebruikt om de dosering te sturen in plaats van de PTT.

N/A

Bij de keuze van het parenterale anticoagulans moet rekening worden gehouden met de nierfunctie. Aangezien LMWH renaal wordt geklaard, verdient ongefractioneerde heparine de voorkeur als de creatinineklaring (CrCL) minder dan 30 milliliter/minuut (ml/min) bedraagt.

Warfarine kan moeilijk te controleren zijn bij patiënten met leveraandoeningen als gevolg van een verhoogde INR bij de uitgangswaarde. Bij deze patiënten kan langdurige injecteerbare LMWH een betere optie zijn.

Geen verandering in de standaardbehandeling.

Patiënten met APS hebben een versnelde atherosclerotische ziekte. Agressieve behandeling moet worden gestart voor hyperlipidemie.

Geen verandering in de standaard behandeling. Vitamine D deficiëntie dient agressief behandeld te worden aangezien hypovitaminose D in verband is gebracht met APS, hoewel een oorzakelijk verband niet met zekerheid is vastgesteld.

Geen verandering in standaard management.

Geen verandering in standaard management.

Geen verandering in standaard management.

Geen verandering in standaard management.

Geen verandering in standaard management.

Geen verandering in standaard management.

Geen verandering in standaard behandeling.

Geen verandering in standaard behandeling.

Uit het uitschrijven moet heel duidelijk blijken dat de patiënt aan de volledige dosis antistolling is, zodat de volgende oproepen als “rode vlaggen” zullen worden geregistreerd door de behandelende zorgverlener: hoofdpijn, slecht gecontroleerde hypertensie, vallen, verlies van IV toegang voor heparine infuus, verandering in het niveau van bewustzijn. Zorgverleners moeten zich bewust zijn van het risico op trombose ondanks antistolling en de zeldzame progressie naar CAPS.

De verblijfsduur varieert per presentatie.

Alle patiënten die op antistolling worden ontslagen, moeten nauwlettend worden gevolgd voor controle, niet meer dan een week na ontslag, maar in veel gevallen eerder. Gedetailleerde afmelding bij de trombosedienst is van cruciaal belang gezien het hoge risico van de medicatie en de hoge kans op complicaties tijdens de overgangsperiode.

In de regel wordt de controle uitgevoerd door een speciale trombosedienst. Patiënten met APS moeten worden doorverwezen naar specialisten die ervaring hebben met het behandelen van deze aandoening, waaronder hematologie- en reumatologieconsulenten.

Zie boven.

Als de patiënt met warfarine wordt ontslagen, moet op de dag van ontslag een INR worden gemeten, evenals een volledig bloedbeeld (CBC).

Het eerste bezoek na het ziekenhuis voor antistollingscontrole omvat een controle van INR, CBC en creatinine (als de nierfunctie verminderd is).

Vóór ontslag moet de zorgverlener bevestigen dat de patiënt geen valrisico loopt, in staat is om naar vervolgafspraken te komen en injecties kan toedienen (indien nodig). Het niet opvolgen van antistollingscontroles kan desastreuze gevolgen hebben. Als de patiënt zwak is, kan een fysiotherapeutisch consult aangewezen zijn. Als men denkt dat de patiënt een valrisico loopt, moet een evaluatie van de veiligheid thuis met verwijdering van obstakels worden overwogen.

Kortdurende revalidatie kan worden overwogen als de patiënt gedeconditioneerd is. De zorgverlener moet een lage drempel hebben voor het regelen van thuisverpleging voor medicatieonderwijs, gezien de complexiteit van antistollingstoediening (LMWH) of de noodzaak van dieetstasis (warfarine).

APS is een verworven trombotische aandoening die gewoonlijk resulteert in een aanbeveling voor onbepaalde tijd voor antistolling. Antistolling biedt een uitstekende bescherming tegen recidiverende trombose, op voorwaarde dat de medicatie regelmatig wordt ingenomen en de nodige controle wordt uitgeoefend.

Indien er een recidief optreedt, gebeurt dit meestal aan dezelfde kant van de circulatie als bij de oorspronkelijke presentatie: patiënten die zich presenteren met veneuze trombo-embolie hebben recidiverende VTE, terwijl patiënten met trombose aan de arteriële kant van de circulatie arteriële voorvallen hebben.

Vóór ontslag moet een uitgebreide antistollingsleergang worden gevolgd, met inbegrip van:

• Tekenen en symptomen van trombose en bloedingen.

• De noodzaak om hun arts onmiddellijk te informeren bij een ernstige val, hoofdtrauma of nieuwe medicatie.

• de noodzaak van strikte medicatietrouw en follow-up bij elke geplande afspraak voor antistollingscontrole.

• de noodzaak om antistollingszorgverleners te informeren over geplande procedures die een onderbreking van de antistollingstherapie noodzakelijk kunnen maken.

• Het belang van geboortebeperking voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die warfarine gebruiken en het belang van het inwinnen van advies bij verloskundigen met een hoog risico indien zij een zwangerschap overwegen.

• Nutrition counseling emphasizing dietary stasis (not elimination of greens).

Er zijn geen kernveiligheidsmaatregelen die specifiek gericht zijn op APS, hoewel er kernmaatregelen zijn voor VTE-preventie en -behandeling die van toepassing zijn op APS-patiënten. Deze omvatten maatregelen voor passende overlaptherapie tijdens het starten of hervatten van warfarine voor VTE (patiënten met warfarine moeten overlaptherapie krijgen met een parenteraal anticoagulans gedurende 24 uur nadat de INR voor het eerst 2 bereikt); passende medicatiedosering en bloedplaatjesmonitoring voor patiënten die intraveneuze ongefractioneerde heparine krijgen; en incidentie van potentieel vermijdbare ziekenhuisverworven VTE.

Zie het hoofdstuk over counseling.

Cohen, D. “Diagnosis and Management of Antiphospholipid Syndrome”. . vol. 340. 2010. pp. c2541

Giannakopoulos, B. “How I treat the Antiphospholipid Syndrome”. . vol. 114. 2009. pp. 2020-2030.

Erkan, D, Aguiar, CL, Andrade, D, Cohen, H, Cuadrado, MJ, Danowski, A. “14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies: task force report on antiphospholipid syndrome treatment trends”. Autoimmunity reviews. vol. 13. 2014. pp. 685-96.

Favaloro, E. “Laboratoriumonderzoek en identificatie van antifosfolipide antilichamen en het antifosfolipidensyndroom: A potpourri of problems, a complication of possible solutions”. . vol. 34. 2008. pp. 389-409.

Giannakopoulos, B, Krilis, SA. “The pathogenesis of the antiphospholipid syndrom”. The New England journal of medicine. vol. 368. 2013. pp. 1033-44.

Holbrook, A. “Evidence-based management of Anticoagulant Therapy”. . vol. 141. 2012. pp. e152s-e184s.

Lim, W. “Antifosfolipidensyndroom”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. vol. 2013. 2013. pp. 675-803.

Miyakis, S, Lockshin, MD, Atsumi, T, Branch, DW, Brey, RL, Cervera, R. “International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)”. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. vol. 4. 2006. pp. 295-306.

Sciascia, S, Lopez-Pedrera, C, Roccatello, D, Cuadrado, MJ. “Catastrofaal antifosfolipidensyndroom (CAPS)”. Best Pract Res Clin Rheumatol. vol. 26. 2012. pp. 535-41.