Abstract

De veel voorkomende oorzaken van abnormale leverchemie bij patiënten die besmet zijn met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) zijn multifactorieel. De diagnose van auto-immuun hepatitis (AIH) bij HIV-geïnfecteerde patiënten is intrigerend, maar de gegevens zijn schaars. Ontmaskering van AIH tijdens immuunreconstitutie bij HIV-patiënten na het starten van antiretrovirale therapie is gemeld, maar niet bij gevorderd verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). Hier presenteren wij een fascinerende casus van een 32-jarige Afro-Amerikaanse man met gevorderde AIDS die zich presenteerde met verhoogde transaminasen. Hij werd gediagnosticeerd met AIH voordat hij begon met antiretrovirale therapie en werd succesvol behandeld met prednisolon en azathioprine met antiretrovirale therapie ondanks een zeer laag CD4 aantal.

1. Inleiding

Patiënten met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie hebben een grote verscheidenheid aan oorzaken voor verhoogde leverchemie. Enkele veel voorkomende oorzaken zijn co-infecties zoals hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), opportunistische infecties, en alcoholische en niet-alcoholische vette leverziekte, en minder vaak voorkomende oorzaken zijn cholecystitis, AIDS-gerelateerde cholangiopathie, en antiretrovirale drug toxiciteit. Autoimmuun hepatitis (AIH) wordt zelden gemeld als oorzaak van leverfunctiestoornissen bij HIV-patiënten. De relatie tussen HIV en AIH is interessant. De pathofysiologie van AIH begint met verlies van zelftolerantie van T-lymfocyten waardoor een overweldigende immuuncascade ontstaat die leidt tot auto-antilichamen tegen levercellen. Anderzijds is HIV een ziekte die verminderde activiteit van het immuunsysteem veroorzaakt door infectie en vernietiging van T-lymfocyten en soms ook de ontwikkeling van verschillende antilichamen door polyklonale stimulatie van B-cellen. De diagnose AIDS wordt gesteld wanneer een patiënt met een HIV-infectie aanzienlijk immuungecompromitteerd raakt met een sterk verlaagd CD4-celaantal. Deze zeer lage CD4-cellen en ernstig immunogecompromitteerde toestand liggen aan de basis van het feit dat het ontwikkelen van AIH bij een patiënt met AIDS uiterst zeldzaam kan zijn. AIH bij gevorderde AIDS is, voor zover wij weten, nog nooit gerapporteerd. Bovendien is de behandeling van AIH met hoge dosis immunosuppressieve medicatie meestal riskant bij AIDS patiënten. Wij rapporteren hier het geval van een gevorderde AIDS patiënt die gediagnosticeerd werd met AIH voor het starten van antiretrovirale therapie en die met succes een remissie van transaminitis bereikte op standaard immunosuppressieve therapie voor AIH en antiretrovirale therapie zonder enige bijwerkingen.

2.

Onze patiënt is een 32-jarige Afro-Amerikaanse man met een medische voorgeschiedenis van HIV/AIDS, hypertensie, en focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) gerelateerde chronische nierziekte stadium 3, die zich bij onze instelling meldde met klachten over een twee weken durende geschiedenis van gegeneraliseerde buikpijn, geassocieerd met geelzucht, pruritus, misselijkheid, en braken. De HIV/AIDS status van de patiënt was significant voor een zeer laag CD4 aantal van 11 cellen/mm3 met een virale belasting van 64000 IU/ml. De patiënt had een geschiedenis van niet-trouw aan antiretrovirale therapie en nam zijn medicijnen niet sinds de diagnose van HIV. Het onderzoek van de systemen was verder normaal. De reisgeschiedenis of het gebruik van medicijnen zonder recept waren negatief. De familiegeschiedenis was niet belastend. De chirurgische geschiedenis omvatte een knieoperatie. Hij rookte 20 pakjes sigaretten per jaar, maar ontkende alcohol, illegaal drugsgebruik of hepatotoxische medicatie. Bij het lichamelijk onderzoek waren icterische sclera, hepatomegalie 2 cm onder de costale rand en een geelzuchtige huid opvallend. Laboratoriumonderzoek toonde abnormale leverchemie: aspartaat transferase (AST) 255 U/L, alanine transferase (ALT) 461 U/L, alkalische fosfatase 123 U/L, gamma glutamyl transferase 34 U/L, en totaal bilirubine 17,4 mg/dL. Het virale hepatitisonderzoek was negatief, waaronder IgM/totale hepatitis A, IgM hepatitis E, anti-HCV antilichaam, HCV RNA, HEV RNA, hepatitis B oppervlakte-antigeen, IgM/totale hepatitis B kern antilichaam, en HBV DNA virale belasting. Andere onderzoeken naar infectieziekten, waaronder cytomegalovirus (CMV), Herpes Simplex (HSV), Epstein Barr (EBV), syfilis en varicella, waren allemaal negatief. Echografie van de lever toonde hepatomegalie. MRCP gedaan voor borderline verhoogde alkalische fosfatase en pruritis maar was negatief voor enige biliaire pathologie. Urine drugsonderzoek was negatief. Onder de auto-immuun markers, anti-nucleair antilichaam (ANA), en lever nier microsomal (LKM)-1, anti-mitochondriaal antilichaam (AMA) was negatief, maar anti-spier antilichaam (SMA) titers door ELISA kwam positief op 1:84 met verhoogde immunoglobuline G niveaus van 3540 g / L (twee keer bovengrens van de normale niveaus). Verdere evaluatie met leverbiopsie onthulde een chronische lymfoplasmacytaire ontsteking met overvloedige plasmacellen en minimale interface-activiteit zonder galkanaalbeschadiging, necrose of fibrose, wat wijst op auto-immuun hepatitis (figuur 1). De patiënt voldeed aan de Revised Original Score for Autoimmune Hepatitis met een score van 20 waardoor de diagnose “Definite for AIH” werd gesteld. De patiënt werd gestart met de standaarddosis van een zeer actieve antiretrovirale behandeling (HAART) en prednison 30 mg oraal per dag, waarbij de leverenzymen nauwlettend in de gaten werden gehouden. Na het starten van prednison verbeterde de patiënt symptomatisch met verbetering van de leverfuncties en immunoglobuline niveaus. De CD4-telling van de patiënt bleef < 50 gedurende de periode van leverfunctieverbetering. Azathioprine werd geleidelijk geïntroduceerd in een dosis van 1-1,5 mg/kg in week 2 na bevestiging van een normaal thiopurine-methyltransferase (TPMT) fenotype en vervolgens werden de steroïden met succes afgebouwd. De leverenzymen van de patiënt normaliseerden volledig na 9 maanden met voortzetting van azathioprine en HAART.

Figuur 1

3. Discussie

Autoimmuunhepatitis is een zeldzame oorzaak van transaminitis bij HIV-geïnfecteerde patiënten. De meest voorkomende oorzaken zijn co-infecties zoals HBV en HCV, die langs dezelfde weg worden overgedragen als HIV. Ook kunnen opportunistische infecties, steatohepatitis en medicatietoxiciteit naast elkaar voorkomen en abnormale leverenzymen veroorzaken bij HIV-patiënten. In een recente studie van Virot en collega’s die de prevalentie van auto-immuunziekten bij HIV-patiënten onderzochten, werd slechts één geval van AIH geïdentificeerd in een cohort van 5186 patiënten.

Het HIV-virus veroorzaakt de vernietiging van de T-lymfocyten van de gastheer, wat resulteert in een immunocompromised state. Zodra de CD4 T-lymfocyten minder dan 200 bedragen of de patiënt een AIDS-afhankelijke aandoening ontwikkelt, spreekt men van het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). Zodra het CD4-cijfer onder de 50 daalt, spreekt men van “gevorderde AIDS”. Aangezien AIH het gevolg is van overactivering van T-lymfocyten, terwijl AIDS het gevolg is van depletie van T-lymfocyten, kunnen deze contrasterende processen de reden zijn voor de lage prevalentie van AIH bij HIV-patiënten. Hoewel het niet vaak voorkomt, zijn auto-immuunziekten zoals immuun trombocytopenische purpura, antifosfolipidensyndroom, sarcoïdose, SLE, en de ziekte van Graves beschreven bij HIV. Van de pathogenese van AIDS is bekend dat het auto-immuunverschijnsel wordt geïnitieerd door polyklonale stimulatie van B-cellen door het HIV-virus zelf en de ontwikkeling van hypergammaglobulinemie in een pro-inflammatoir milieu. Bij HIV is bekend dat het immuunsysteem zichzelf aanvalt en circulerende auto-immuun antilichamen vormt. Vergani en Collogues toonden kruisreacties aan tussen anti-lever nier microsoom (LKM)-1 antilichamen (betrokken bij type 2 AIH) tegen CYP2D6 en HCV, HSV, en CMV . Tegenwoordig worden meer gevallen van auto-immuunziekten bij HIV gerapporteerd met toenemend gebruik van HAART voor de behandeling van HIV, wat suggereert dat een onderliggende auto-immuundisfunctie aan het licht komt bij immuunreconstitutie waarbij voornamelijk CD8-cellen betrokken zijn. Echter, in het huidige geval, op het moment van de diagnose van AIH, nam de patiënt geen HAART en had een zeer laag CD4 aantal zonder enig bewijs van coïnfectie.

We doorzochten PubMed database voor relevante Engelstalige literatuur met de zoektermen “Autoimmune hepatitis” en “human immunodeficiency virus”, “Acquired Immunodeficiency syndrome” en identificeerden 14 case reports/series van 35 patiënten met de gelijktijdige diagnose van AIH en HIV alleen zonder enige coïnfectie (Tabel 1). In deze eerder gerapporteerde gevallen/reeksen lag de CD4-telling op het moment van de diagnose AIH tussen 174 en 1011 cellen/mm3 met een virale belasting tussen ondetecteerbaar en 27.000 IU/ml. De CD4-telling van onze patiënt was slechts 11 cellen/mm3 en de viral load was 64.000 IU/ml op het moment van de diagnose AIH. Ook hadden de tot nu toe in de literatuur beschreven gevallen alleen HIV infectie bij de diagnose AIH, maar onze patiënt is uniek in de zin dat hij gevorderde AIDS had toen hij gediagnosticeerd werd met AIH.

Auteur Geval Leeftijd Sex CD4 bij diagnose (cellen/mm3) Virale belasting bij diagnose (IE/ml) AIH-score ART AIH-behandeling Uitkomst Daas et al. 1 42 F 232 Onvindbaar Definiet Ja Steroïden Remissie Tan-Tam et al 1 59 M >150 – – Ja Transplantatie Transplantatie 3 29 M 174 27,732 Mogelijk Ja Nee Remissie Puius et al. 45 F 297 Ondetecteerbaar Probabel Ja Steroïden +AZT Remissie 65 F 922 Onopspoorbaar Definiet Ja Steroïden Remissie Wan et al. 2 54 M 357 5,104 Vermoedelijk Ja Steroïden Remissie 49 F 286 69,318 Definite Yes Steroïden Remissie Kaku et al. 1 43 M 638 13,000 Probable Yes Steroids Remission O’Leary et al. 1 44 F 526 Ondetecteerbaar Definiet Ja1 Steroïden +AZT Remissie German et al. 1 38 M 216 Ondetecteerbaar Bepaalbaar Ja Geen Remissie Parekh et al. 2 21 M 753 7,900 Mogelijk Nee Steroïden +AZT Remissie 59 F 483 Onvindbaar Definiet Ja Steroïden +AZT Remissie Hagel et al. 1 52 M 641 Ondetecteerbaar Vermoedelijk Ja Steroïden Remissie 5 33 tot 60 M 1011 Niet detecteerbaar – Ja Steroïden +AZT Remissie F 456 Niet detecteerbaar Ja Kia et al. F 783 Undetecteerbaar Ja F 688 Undetecteerbaar Ja F 653 Ondetecteerbaar Ja Ofori et al. 2 40 M 832 Ondetecteerbaar Bepaalbaar Ja Steroïden Remissie 44 F 823 Onvindbaar Mogelijk Ja Steroïden Weergave Murunga 9 23 tot 45 1 M 8 F 253-876 Onvindbaar – Ja Steroïden Remissie Iordche 4 – – – 488.4 Onvindbaar – Ja Steroïden +AZT Remissie Zoboli 2 38 M 762 8072 Definite Yes Steroids +AZT Remission 70 F 938 <50 Definite Ja Steroïden Verwijdering Onze patiënt 1 32 M 11 64,000 Definite No Steroïden +AZT Remissie

AZT: azathioprine, AIH: auto-immuun hepatitis, en ART: antiretrovirale therapie.

Tabel 1

Overzicht van gerapporteerde gevallen/case series van HIV met AIH.

Hoewel er vaker voorkomende oorzaken van transaminitis bij HIV/AIDS patiënten zijn, kan een auto-immuun hepatitis nog steeds een mogelijkheid zijn. Artsen moeten zich bewust zijn van deze volledig behandelbare, maar uitdagende diagnose “AIH bij HIV/AIDS”, waarvoor vaak een gedetailleerd biochemisch, viraal en auto-immuunonderzoek nodig is, en waarschijnlijk een leverbiopsie. Bovendien zijn er geen richtlijnen voor de behandeling van AIH bij HIV-patiënten. Standaard immunosuppressieve therapie, zoals steroïden en azathioprine, wordt meestal als risicovol beschouwd bij reeds immuungecompromitteerde HIV-patiënten. Er zijn slechts twee gevallen bekend waarin de toestand van de patiënt verbeterde met HAART alleen. Eerdere retrospectieve case rapporten toonden aan dat standaard AIH therapie succesvol was bij goed gecontroleerde HIV op HAART (CD4 >250 en ondetecteerbare HIV viral load). In ons geval vertoonde de patiënt, ondanks zeer lage CD4-telling en hoge virale belasting, volledige remissie van de leverfuncties na toediening van prednisolon en azathioprine voor AIH en start van HAART voor AIDS.

4. Conclusie

Onze casus benadrukt dat etiologische workup voor verhoogde leverchemie bij HIV/AIDS auto-immuun hepatitis moet omvatten, ongeacht de mate van immunosuppressie en ondanks ernstige immunocompromised state, standaard behandeling voor AIH kan veilig worden gebruikt met HAART onder nauw toezicht.

Data Availability

Data sharing is niet van toepassing op dit artikel, omdat er geen datasets werden gegenereerd of geanalyseerd tijdens de huidige studie.

Consent

Een schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van de patiënt voor publicatie van dit case report en bijbehorende afbeeldingen.

Disclosure

Deze studie werd gepresenteerd als poster in American College of Gastroenterology (ACG) Conferentie-okt 2017.

Belangenconflicten

De auteurs hebben geen belangenconflicten of financiële relaties te onthullen.

Bijdragen van de auteurs

Jordan Roussel en Sudha Pandit schreven het artikel en het literatuuronderzoek en hebben gelijke bijdrage. Kurt Knowles en Nester Dela Cruz leverden de histopathologie beelden. Paul Jordan beoordeelde het manuscript. Hrishikesh Samant beoordeelde en redigeerde het manuscript. Alle auteurs lazen en keurden het uiteindelijke manuscript goed.