In een overzicht van de literatuur werden 71 gevallen van SSRI-geassocieerde extrapyramidale symptomen (EPS) gevonden (Leo, 1996) (Tabel). Akathisie kwam het meest voor, gevolgd door dystonie, parkinsonisme en tardieve dyskinesie-achtige toestanden. Bovendien werden 16 gevallen van verergerend parkinsonisme gevonden bij patiënten met reeds bestaande ziekte van Parkinson.

Elk overzicht van gevalsbeschrijvingen is onderhevig aan inherente beperkingen. Ten eerste zijn sommige gevalsbeschrijvingen beperkt door dubbelzinnige beschrijvingen die het moeilijk maken om bewegingsstoornissen te onderscheiden van andere psychiatrische stoornissen of andere mogelijke SSRI-bijwerkingen. Dit is het meest opvallend bij meldingen van akathisia die wordt toegeschreven aan SSRI gebruik. Soms is het moeilijk om akathisia te onderscheiden van angst of nervositeit (Amsterdam e.a., 1994; Maany en Dhopesh, 1990). Het verwarren van comorbide angst met SSRI-geassocieerde akathisia kan de juiste behandeling van de angststoornis van de patiënt vertragen of belemmeren.

Ten tweede, in slechts een beperkt aantal casusrapporten was de SSRI het enige middel dat werd toegediend. Vaak waren de medicijnen die samen met de SSRI werden toegediend ook in staat om EPS te veroorzaken. Omdat de bewegingsstoornissen pas leken op te treden na toevoeging van het SSRI, is het mogelijk dat er farmacokinetische interacties zijn opgetreden – leidend tot verhoogde biologische beschikbaarheid van het SSRI, het gelijktijdig toegediende geneesmiddel of beide – die leidden tot het ontstaan van de dyskinesie (Leo, 1996). Bijvoorbeeld, bij gelijktijdige toediening van paroxetine (Paxil) werden de serumspiegels van perfenazine (Trilafon) aanzienlijk verhoogd en dit ging gepaard met een toename van akathisia en parkinsonisme (Ozdemir e.a., 1997). Bovendien kunnen geneesmiddelen die normaal geen EPS veroorzaken, in combinatie met een SSRI, patiënten predisponeren tot dyskinesie (Leo e.a., 1995).

Ten derde, in verschillende rapporten was de aanwezigheid van reeds bestaande neurologische aandoeningen duidelijk. Aandoeningen zoals hoofdtrauma (Coulter en Pillans, 1995) of de ziekte van Parkinson (Jimenez-Jimenez et al., 1994; Steur, 1993) kunnen de ontwikkeling of het ontstaan van bewegingsstoornissen verklaren. Het is ook onduidelijk hoeveel van de in de literatuur gerapporteerde patiënten ongediagnosticeerde of over het hoofd geziene neurologische aandoeningen hadden die zich toevallig manifesteerden rond het tijdstip van SSRI-blootstelling.

Vier, meldingen van SSRI-rechallenges zijn zeldzaam (Coulter en Pillans, 1995; Reccoppa e.a., 1990). Ondanks de aanwezigheid van verstorende variabelen, zou her-blootstelling aan de SSRI een sterker oorzakelijk verband leggen tussen SSRI-behandeling en het ontstaan van bewegingsstoornissen. Deze factoren beperken de mogelijkheid om harde conclusies te trekken over een oorzakelijk verband tussen SSRI-gebruik en het ontstaan en/of verergeren van bewegingsstoornissen.

Pathofysiologie

Een eenvoudig schematisch model van bewegingsstoornissen wordt gegeven in de figuur. Normaal gesproken, vrijwillige bewegingen ontstaan wanneer corticospinale traktaten impulsen genereren naar anterior hoorncellen in het ruggenmerg, gemoduleerd door basale ganglia output. Gamma-aminoboterzuur (GABA) uit de basale ganglia werkt remmend en verfijnt de activering van de corticospinale tractus. Een tekort aan GABA-uitvoer, b.v. bij de ziekte van Huntington, wordt gekenmerkt door hakerige en vreemde bewegingen.

De uitstroom van GABA uit de basale ganglia wordt op zijn beurt gecontroleerd door het evenwicht tussen twee neurotransmittersystemen, te weten dopamine (DA) afkomstig uit de substantia nigra en acetylcholine (ACh). Deze laatste hebben een tegengestelde invloed op de activiteit en derhalve op de uitstroom uit de basale ganglia. Verstoring van het evenwicht tussen ACh en DA wijzigt de netto uitstroom uit de basale ganglia, waardoor bewegingsstoornissen ontstaan (figuur). Zo ontstaat idiopathisch parkinsonisme door celverlies in de substantia nigra, waardoor de hoeveelheid remmende DA-input naar de basale ganglia vermindert. Het ACh, dat nu relatief minder wordt tegengewerkt, stimuleert de basale ganglia, waardoor de remmende output naar de corticospinale tracten toeneemt, hetgeen de bradykinesie, rigiditeit, maskerachtige gelaatstrekken, schuifelende gang en andere voor de ziekte van Parkinson karakteristieke symptomen veroorzaakt.

De (Figuur) geeft derhalve ook het effect weer van conventionele antipsychotica met een hoge potentie bij het veroorzaken van dyskinesie. Deze middelen, zoals haloperidol (Haldol), binden DA-receptoren in de basale ganglia, en verhinderen daardoor de toegang tot DA afkomstig van de substantia nigra. Het netto-effect is, net als bij de ziekte van Parkinson, dat de excitatoire input van ACh-bevattende neuronen niet wordt tegengegaan. Bijgevolg bestaat de behandeling uit de toevoeging van een anticholinerge stof zoals benztropine (Cogentin) waardoor het evenwicht tussen DA en ACh wordt hersteld en de normale remmende uitstroom vanuit de basale ganglia wordt hersteld.

Serotonine (5-HT)-bevattende raphe kernen breiden diffuse interconnecties uit naar de DA-rijke substantia nigra (Dray, 1981). Neurofysiologische en elektrische stimulatie studies toonden aan dat de 5-HT die vrijkomen uit de raphe kernen de striatale neuronen remmen, een effect dat wordt omgekeerd door 5-HT antagonisten (Davies en Tongroach, 1978). Het is dus aannemelijk dat remmers van neuronale 5-HT heropname, door het verhogen van de beschikbaarheid van 5-HT, naar verwachting een effect produceren dat vergelijkbaar is met dat van DA-blokkerende middelen (figuur). In feite is aangetoond dat hoge doses fluoxetine (Prozac) de DA-synthese remt in de voorhersenen, de hippocampus en delen van de basale ganglia, met name het caudate-putamen (Baldessarini en Marsh, 1990). Vandaar dat verwacht kan worden dat bewegingsstoornissen kunnen ontstaan door SSRI gebruik.

De fysiologische processen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van akathisia kunnen te maken hebben met de interactie van serotonerge en DA paden die mesolimbische systemen innerveren. Hoewel hier niet afgebeeld, wordt gesuggereerd dat de remmende input op deze DA-banen de openlijke en heimelijke rusteloosheid veroorzaakt die kenmerkend is voor akathisia. Noradrenerge mechanismen kunnen ook een rol spelen.

De mechanismen die ten grondslag liggen aan SSRI-geïnduceerde bewegingsstoornissen zijn waarschijnlijk complexer dan hierboven is gesuggereerd. Een paar casusrapporten suggereren verbetering van parkinsonisme en dystonie door toevoeging van SSRI’s (Durif e.a., 1995; Keppel Hesselink, 1993; Meerwaldt, 1986). Het is mogelijk dat andere interconnecties tussen 5-HT bevattende innervaties met die van GABA en ACh kunnen bijdragen tot het ontstaan van bewegingsstoornissen (Fibiger en Lloyd, 1984; Schreiber en Pick, 1995). Deze onderlinge verbanden moeten echter nog worden opgehelderd.

Hoe het komt dat SSRI’s bij sommige patiënten EPS en andere bewegingsstoornissen induceren, maar bij anderen mogelijk parkinsonisme en dystonie verbeteren, blijft onduidelijk. Bovendien, als de mechanismen die ten grondslag liggen aan SSRI-geïnduceerde bewegingsstoornissen zo eenvoudig zouden zijn als hier geïllustreerd, dan zou de verwachting zijn dat SSRI-geïnduceerde bewegingsstoornissen veel zouden voorkomen. In feite blijven de percentages van dergelijke bewegingsstoornissen vrij laag.

Wie loopt risico?

Het is mogelijk dat sommige patiënten kwetsbaarder zijn voor SSRI-geïnduceerde bewegingsstoornissen dan anderen. Tot de categorie met een hoger risico behoren a) ouderen; b) patiënten die zijn blootgesteld aan hoge doses SSRI’s of aan een veranderd metabolisme als gevolg van interacties tussen geneesmiddelen; c) patiënten die tegelijkertijd aan neuroleptica zijn blootgesteld; en d) patiënten bij wie het nigro-striatale functioneren is aangetast. Oudere patiënten kunnen gevoelig zijn voor neuronaal verlies, waardoor ze kwetsbaar zijn voor de effecten van verhoogde 5-HT input in nigro-striatale paden. Bovendien kunnen zij, door een verminderde werking van de lever, kwetsbaarder zijn door een verhoogde blootstelling aan toegediende SSRI’s. Het is duidelijk dat blootstelling aan neuroleptica iemands risico op bewegingsstoornissen verhoogt, en een dergelijke blootstelling kan de kwetsbaarheid verhogen van patiënten die tegelijkertijd SSRI’s toegediend krijgen.

Over de invloed van het geslacht kan men slechts speculeren. Hoewel er meer meldingen zijn van vrouwelijke patiënten die dyskinesie ontwikkelden als gevolg van SSRI-gebruik dan van mannelijke (tabel), kan niet worden aangenomen dat vrouwen kwetsbaarder zijn. Aan de ene kant kunnen de waargenomen sekseverschillen slechts een andere trend weerspiegelen, namelijk dat depressie meer voorkomt bij vrouwen en dat meer vrouwen dan mannen een behandeling zoeken voor depressie (Weissman en Klerman, 1977). Het is zelfs mogelijk dat mannen gevoeliger zijn dan vrouwen voor dyskinesie die gepaard gaat met SSRI-gebruik. Onder SSRI-behandelde patiënten in een Nieuw-Zeelands medicatiebewakingsprogramma, overtroffen vrouwen (n=3.539) mannen (n=1.917) (Coulter en Pillans, 1995). Desondanks was het percentage mannen dat bewegingsstoornissen ontwikkelde (n=8, 0,42%) groter dan het percentage vrouwen (n=7, 0,2%) die dat deden.

Terwijl bij een meerderheid van de gevallen van SSRI-geïnduceerde bewegingsstoornissen fluoxetine betrokken was, had fluoxetine ten tijde van mijn eerste onderzoek de andere SSRI’s in verkoop overtroffen en was het langer beschikbaar geweest dan de anderen. Bijgevolg kan het aantal meldingen waarbij fluoxetine betrokken was, gewoon een artefact van deze trends zijn geweest.

Aan de andere kant zijn er verschillen tussen de effecten van SSRI’s op DA-heropname remming. Bijvoorbeeld, sertraline (Zoloft) vertoont een direct verhogend effect op de DA-heropname inhibitie (Koe e.a., 1983); remmende serotonerge input op dopaminerge systemen zou worden verminderd door een dergelijke directe vergroting. Paroxetine en fluoxetine hebben een lagere potentie dan sertraline voor DA-heropname remming in vitro (Richelson, 1994). Paroxetine heeft ook anticholinerge eigenschappen in vitro, wat kan bijdragen aan het verminderen van de kans op EPS in vergelijking met sommige andere SSRI’s.

Behandelingsopties, Conclusie

De meest voorzichtige behandelingsmaatregelen zouden kunnen zijn dosisreductie of het staken van de SSRI, het overschakelen op een ander antidepressivum, en/of het verminderen van de gelijktijdig toegediende medicatie die mogelijk heeft geleid tot interacties en versterking van de bewegingsstoornissen na SSRI toediening. Andere interventies die worden toegepast om dyskinesie geassocieerd met SSRI gebruik te mitigeren zijn samengevat in de tabel.

Gezien het feit dat de blootstelling van patiënten aan de bovengenoemde SSRI’s momenteel geschat wordt op meer dan 85 miljoen, zijn bewegingsstoornissen geassocieerd met SSRI gebruik zeldzaam. Bepaalde patiënten kunnen kwetsbaarder zijn voor het ontstaan van dyskinesie na SSRI-behandeling, bijv. ouderen of patiënten met neurologische insulten. Artsen moeten wellicht extra aandacht besteden aan patiënten die behandeld worden met SSRI’s en die meerdere medicijnen nodig hebben voor co-existente medische aandoeningen of complicerende psychiatrische symptomen. Omdat farmacokinetische interacties kunnen optreden die patiënten vatbaar maken voor dyskinesie, moeten patiënten regelmatig worden onderzocht op tekenen van een opkomende bewegingsstoornis.

Amsterdam JD, Hornig-Rohan M, Maislin G (1994), Efficacy of alprazolam in reducing fluoxetine-induced jitteriness in patients with major depression. J Clin Psychiatry 55(9):394-400.

Baldessarini RJ, Marsh E (1990), Fluoxetine en bijwerkingen. Arch Gen Psychiatry 47(2):191-192 .

Coulter DM, Pillans PI (1995), Fluoxetine and extrapyramidal side effects. Am J Psychiatry 152(1):122-125 .

Davies J, Tongroach P (1978), Neuropharmacological studies on the nigro-striatal and raphe-striatal system in the rat. Eur J Pharmacol 51(2):91-100.

Dray A (1981), Serotonine in de basale ganglia: Functies en interacties met andere neurale paden. J Physiol (Paris) 77:393-403.

Durif F, Vidailhet M, Bonnet AM et al. (1995), Levodopa-induced dyskinesias are improved by fluoxetine. Neurology 45(10):1855-1858.

Fibiger HC, Lloyd KG (1984), Neurobiological subrates of tardive dyskinesia: the GABA hypothesis. Trends Neurosci 7:462-464.

Jimenez-Jimenez FJ, Tejeiro J, Martinez-Junquera G et al. (1994), Parkinsonisme verergerd door paroxetine. Neurology 44(12):2406.

Keppel Hesselink JM (1993), Serotonine, depressie, en PD. Neurology 43(8):1624-1625 .

Koe BK, Weissman A, Welch WM, Browne RG (1983), Sertraline, 1S,4S-N-methyl-4-(3,4-dichloorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylamine, a new uptake inhibitor with selectivity for serotonin. J Pharmacol Exp Ther 226(3):686-700.

Leo RJ (1996), Movement disorders associated with the serotonin selective reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 57(10):449-454 .

Leo RJ, Lichter DG, Hershey LA (1995), Parkinsonism associated with fluoxetine and cimetidine: a case report. J Geriatr Psychiatry Neurol 8(4):231-233.

Maany I, Dhopesh V (1990), Akathisia and fluoxetine. J Clin Psychiatry 51(5):210-212 .

Meerwaldt JD (1986), Treatment of hypokinetic rigid syndrome with fluvoxamine maleate. Lancet 1(8487):977-978 .

Ozdemir V, Naranjo CA, Herrmann N et al. (1997), Paroxetine potentiates the central nervous system side effects of perphenazine: contribution of cytochrome P4502D6 inhibition in vivo. Clin Pharmacol Ther 62(3):334-347.

Reccoppa L, Welch WA, Ware MR (1990), Acute dystonia and fluoxetine. J Clin Psychiatry 51(11):487 .

Richelson E (1994), The pharmacology of antidepressants at the synapse: focus on newer compounds. J Clin Psychiatry 55(suppl A):34-39 .