EVOLVING RESEARCH POLICY

In de afgelopen jaren is er veel aandacht besteed aan de verschillen en overeenkomsten tussen vrouwen en mannen (1) op maatschappelijk niveau door onderzoekers die evalueren hoe individueel gedrag, levensstijl en omgeving van invloed zijn op iemands biologische ontwikkeling en gezondheid en (2) op het niveau van het gehele organisme door clinici en toegepaste onderzoekers die de samenstellende organen en systemen van de mens onderzoeken. Wetenschappers hebben echter veel minder aandacht besteed aan de directe en doelbewuste bestudering van deze verschillen op het fundamentele cellulaire en moleculaire niveau. Voor zover er gegevens beschikbaar zijn, zijn deze vaak een bijprodukt van ander onderzoek. Historisch ging de onderzoekgemeenschap ervan uit dat buiten het voortplantingssysteem dergelijke verschillen niet bestaan of niet relevant zijn. (Een voorbeeld is het niet in aanmerking nemen van het geslacht van oorsprong van cellen en weefsels die in onderzoek worden gebruikt.)

Het gezamenlijk bestuderen van mannen en vrouwen om sekseverschillen te onderzoeken is geen gevestigde gewoonte in de wetenschappelijke praktijk. Sinds de Tweede Wereldoorlog en tot relatief kort geleden werd klinisch onderzoek voornamelijk uitgevoerd met mannen. Zoals hieronder beschreven, zijn er zowel conceptuele als praktische belemmeringen geweest om vrouwen in het onderzoek op te nemen en is er een tendens om sekseverschillen die tot mogelijke wetenschappelijke inzichten zouden kunnen leiden, eerder te onderrapporteren dan te benadrukken. Als gevolg daarvan beschikt de medische gemeenschap niet over bruikbare, vergelijkbare gegevens over aandoeningen die onevenredig vaak voorkomen, die zich anders manifesteren, of die een verschillende aanpak van diagnose en behandeling bij mannen en vrouwen vereisen. Jarenlang werd aangenomen dat mannen, met name Kaukasische mannen, de “norm” of “standaard” vormden en was er een tendens om vrouwen te zien als “afwijkend of problematisch, zelfs bij het bestuderen van ziekten die beide geslachten treffen” (Institute of Medicine, 1994, p. 8). Helaas, hoewel sommige rapporten nu mannen en vrouwen behandelen als verschillend, maar even “normaal”, is de gewoonte om de man als norm of basislijn te zien nog steeds te vinden in de huidige medische literatuur (Nicolette, 2000).

In de afgelopen decennia heeft de beweging voor de gezondheid van vrouwen met succes gewerkt aan het bereiken van een aanzienlijke toename van de hoeveelheid onderzoek dat wordt uitgevoerd naar gezondheidskwesties van vrouwen. Critici beweren dat het merendeel van dit onderzoek gericht is geweest op reproductieve gezondheid. Anderen beweren dat de slinger te ver is doorgeslagen in de richting van op vrouwen gerichte studies, waarbij onderzoekers nu uitsluitend gegevens verzamelen over vrouwen zonder overeenkomstige gegevens over mannen op te nemen. Niettemin heeft de studie van seksegebonden verschillen in biologie informatie opgeleverd die gunstig is voor de gezondheid van zowel mannen als vrouwen.

De rechtvaardiging voor het uitsluiten van vrouwen van klinische studies kwam gedeeltelijk voort uit pogingen om hen te beschermen. Bescherming van menselijke onderzoekssubjecten kwam naar voren als een beleidskwestie na de Tweede Wereldoorlog met de uitvaardiging van de Neurenberg Code of Ethics in 1949, waarin de fundamentele morele, ethische en wettelijke vereisten voor het uitvoeren van onderzoek met menselijke proefpersonen werden uiteengezet (McCarthy, 1994; U.S. Government Printing Office, 1949). Dit mijlpaal document leidde de weg voor een reeks van protectionistisch beleid, met inbegrip van de bescherming van menselijke proefpersonen uitgegeven door de U.S. Public Health Service in 1966 die herhaaldelijk werden herzien en die uiteindelijk werden herschreven en gepubliceerd als de beleidsrichtlijnen voor het gehele U.S. Department of Health, Education, and Welfare in 1971 en opnieuw, met strengere federale regelgeving, in 1974 (45 CFR 46, May 30, 1974).

Deze inspanningen werden aangespoord door een reeks alarmerende ongewenste voorvallen, waaronder die veroorzaakt door thalidomide en diethylstilbestrol (DES), en de onthulling van onrechtmatige en onethische onderzoekspraktijken, zoals de Tuskegee syfilisstudie en het gebruik van Amerikaanse Amerikaanse militairen tijdens de Tweede Wereldoorlog als onderzoekspersonen in studies naar de effecten van mosterdgas en lewisiet (een gifgas) (Institute of Medicine, 1993, 1994).

Hoewel geen van deze bepalingen specifieke subpopulaties uitsloot van klinisch onderzoek, stelde het beleid dat proefpersonen die kwetsbaar waren vanwege fysieke, mentale of sociale omstandigheden niet mochten worden geëxploiteerd. Vandaar dat weinig vrouwen werden opgenomen, aangezien zwangere vrouwen en hun foetussen werden gegroepeerd in de categorie van “kwetsbare bevolkingsgroepen” (45 CFR 46, subpart B; Institute of Medicine, 1994). Hoewel de incidenten met thalidomide en DES dus geen verband hielden met de deelname van vrouwen aan klinische proeven, bevorderden zij een afkeer van het betrekken van vrouwen die zwanger waren of zwanger konden worden bij geneesmiddelengerelateerd onderzoek (Institute of Medicine, 1994). (Hoewel zowel thalidomide als DES met succes werden getest in klinische proeven, werden de bijwerkingen pas duidelijk toen de goedgekeurde geneesmiddelen op grote schaal werden gebruikt door zwangere vrouwen, die geen deel uitmaakten van de populatie van klinische proeven.)

In 1977 vaardigde de Amerikaanse Food and Drug Administration (PDA) richtlijnen uit die farmaceutische bedrijven aanraadden vrouwen in de vruchtbare jaren uit te sluiten van fase I klinische studies (studies met gezonde proefpersonen om de veiligheid van een nieuw geneesmiddel te evalueren) (U.S. Food and Drug Administration, 1977). Bovendien heeft het U.S. Department of Health and Human Services in 1991 bepaald dat “geen zwangere vrouw als proefpersoon bij een activiteit mag worden betrokken … tenzij het doel van de activiteit is te voldoen aan de gezondheidsbehoefte van de moeder en de foetus slechts aan risico’s zal worden blootgesteld in de minimale mate die nodig is om aan dergelijke behoeften te voldoen” (45 CFR 46.207).

Wetenschappelijk gezien werden vrouwen uitgesloten als deelnemers aan klinisch onderzoek omdat (1) er een algemene overtuiging was onder klinische onderzoekers dat mannen en vrouwen in de meeste situaties niet significant zullen verschillen in reactie op behandeling, en (2) de inclusie van vrouwen introduceert extra variabelen (in de vorm van hormonale cycli) en vermindert de homogeniteit van de studiepopulatie (Institute of Medicine, 1994). Ironisch genoeg werd, zelfs toen erkend werd dat de vrouwelijke hormonale cyclus een belangrijke verstorende variabele is en dat teststoffen onvoorspelbaar zouden kunnen reageren op hormonale schommelingen, niettemin algemeen geloofd dat mannen en vrouwen genoeg op elkaar leken dat het aanvaardbaar was om vervolgens vrouwen te behandelen met therapieën die uitsluitend waren ontwikkeld op basis van de resultaten van studies die waren uitgevoerd met mannen als onderzoekssubjecten (Haseltine en Jacobson, 1997).

Het beleid van uitsluiting ging door tot halverwege de jaren tachtig, toen in 1985 de U.S. Public Health Service Task Force on Women’s Health Issues concludeerde dat de gezondheidszorg voor vrouwen en de kwaliteit van de voor vrouwen beschikbare gezondheidsinformatie in gevaar waren gebracht door het historische gebrek aan onderzoek naar gezondheidskwesties van vrouwen (U.S. Public Health Service, 1985). Als reactie hierop vaardigde de NIH in 1986 een nieuw beleid uit dat de opname van vrouwen in klinisch onderzoek aanmoedigde, vroeg om een rechtvaardiging voor de uitsluiting van vrouwen, en een evaluatie van de gegevens voorstelde voor verschillen per geslacht. Uit een onderzoek van het U.S. General Accounting Office (GAO) in 1990 bleek echter dat de richtlijnen niet met enige regelmaat werden uitgevoerd (U.S. General Accounting Office, 1990).

Toen de belangstelling van de overheid en het publiek voor de samenstelling van studiepopulaties toenam, creëerde het NIH een nieuw bureau, het Office of Research on Women’s Health (ORWH), en gaf het een sterkere beleidsverklaring uit over de inclusie van vrouwen en minderheden in klinische studies. In 1993, met de goedkeuring van de National Institutes of Health Revitalization Act (P.L. 103-43), werd ORWH statutair gemachtigd en werden de richtlijnen voor de opneming van vrouwen en minderheden wet. In datzelfde jaar hief de FDA de beperkingen van 1977 op voor de inclusie van vrouwen in de vruchtbare leeftijd in fase I klinisch onderzoek en moedigde de analyse van klinische gegevens per geslacht aan, maar eiste niet de inclusie van beide geslachten in klinisch onderzoek (Merkatz et al., 1993). In 1998 publiceerde de FDA de definitieve regel, Investigational New Drug Applications and New Drug Applications (U.S. Department of Health and Human Services, 1998). Op grond van deze regel kan het bureau weigeren een aanvraag voor een nieuw geneesmiddel in te dienen als de gegevens over de veiligheid en werkzaamheid niet op de juiste wijze naar sekse zijn geanalyseerd.

In 2000 heeft GAO de vooruitgang van het NIH bij het uitvoeren van onderzoek naar de gezondheid van vrouwen in het decennium sinds de publicatie van het GAO-rapport van 1990 opnieuw beoordeeld. GAO rapporteerde dat NIH “aanzienlijke vooruitgang heeft geboekt bij het implementeren van een versterkt beleid voor het opnemen van vrouwen in klinisch onderzoek”, waarbij de opname van vrouwen en minderheden wordt behandeld als een kwestie van wetenschappelijke verdienste in het beoordelingsproces voor extramuraal onderzoek (U.S. General Accounting Office, 2000, p. 2). In het GAO-rapport werd echter opgemerkt dat er minder vooruitgang is geboekt bij het aanmoedigen van de analyse van de gegevens naar geslacht.

NIH was het eens met de algemene conclusie van GAO. Met betrekking tot de kritiek dat het NIH niet heeft gezorgd voor een analyse van de gegevens naar sekse, uitte het NIH zijn bezorgdheid over het feit dat het GAO in zijn onderzoek ongepubliceerde rapporten had opgenomen die gebaseerd waren op onderzoek dat had plaatsgevonden voordat de nieuwe voorschriften van kracht werden (Kirschstein, 2000). De rapporten waarnaar in de GAO-audit werd verwezen (die vervolgens werden gepubliceerd ) keken naar artikelen die tussen 1993 en 1998 in geselecteerde tijdschriften werden gepubliceerd en ontdekten dat weinig of geen gegevens van onderzoek dat werd gefinancierd krachtens het mandaat van 1993 voor de opneming van vrouwen in klinische proeven binnen die periode beschikbaar of gepubliceerd zouden zijn geweest (Pinn, 2000).

Ondanks de vooruitgang die is geboekt bij het focussen op onderzoek naar de gezondheid van vrouwen en het opnemen van vrouwen in klinische trials, zal dergelijk onderzoek beperkte waarde hebben tenzij de onderliggende implicaties – dat wil zeggen, de werkelijke verschillen tussen mannen en vrouwen die dergelijk onderzoek zo cruciaal maken – systematisch worden bestudeerd en opgehelderd. Dergelijk onderzoek kan een betere basis vormen voor de interpretatie van de resultaten van afzonderlijke studies met mannen en vrouwen, helpen bij het verduidelijken van bevindingen dat er geen essentiële sekseverschillen zijn, en mechanismen suggereren die moeten worden nagestreefd wanneer sekseverschillen worden gevonden. De beschikbaarheid van mechanistische verklaringen is ook van cruciaal belang voor een doeltreffend gebruik van de huidige kennis, d.w.z. om aan te geven waar bestaand onderzoek dat alleen bij een mannelijke populatie of alleen bij een vrouwelijke populatie is uitgevoerd, de meeste of de minste kans maakt om rechtstreeks op beide geslachten van toepassing te zijn.