We weten dat calcium goed is voor onze botten, maar het zou ook de sleutel kunnen zijn tot een goede nachtrust. Onderzoekers van het RIKEN Quantitative Biology Center (QBiC) en de Universiteit van Tokio in Japan hebben een nieuwe theorie onthuld over hoe slaap werkt. Gepubliceerd in het tijdschrift Neuron, toont het werk aan hoe slow-wave slaap afhangt van de activiteit van calcium binnen neuronen.

“Hoewel slaap een fundamentele fysiologische functie is, is het mechanisme ervan nog steeds een mysterie,” aldus groepsdirecteur en corresponderende auteur Hiroki Ueda.

Een multidisciplinair onderzoeksteam onder leiding van Ueda gebruikte een verscheidenheid aan wetenschappelijke technieken, waaronder computationele modellering en het bestuderen van knock-out muizen, om te zoeken naar het fundamentele mechanisme dat ten grondslag ligt aan slaap. Professor Ueda is arts van opleiding, maar als onderzoeker die slaapstoornissen onderzoekt, geeft hij de voorkeur aan een brede en diepgaande aanpak die in gelijke mate steunt op in silico, in vitro, en in vivo modellering. Hij legt uit: “Omdat onze studie een nieuwe theorie van slaap presenteert, moesten we het ondersteunen met verschillende methodologieën.”

In silico creëerde het team een computationeel neuraal model om te voorspellen welke stromen binnen een neuron van cruciaal belang zijn voor het handhaven van het type neurale activiteit dat wordt geassocieerd met traaggolvende slaap.

Fumiya Tatsuki, mede-eerste auteur en student aan de Universiteit van Tokio legt uit: “Ons model deed vier voorspellingen, die ons vier uitgangspunten boden om te zoeken naar kritische genen die betrokken zijn bij slaap. Elke voorspelling werd getest en correct bevonden in experimenten met knock-out muizen of door farmacologische remming, en we waren uiteindelijk in staat om zeven genen te identificeren die in dezelfde calcium-gerelateerde route werken om de slaapduur te controleren”.

Eénentwintig knock-out muizen werden gecreëerd met behulp van recent ontwikkelde CRISPR-technologie, die Ueda’s team heeft verfijnd tot een zeer nauwkeurig, zeer efficiënt, in vitro systeem genaamd triple CRISPR. Eerder dit jaar gepubliceerde resultaten wijzen op een succespercentage van bijna 100%. Daarnaast ontwikkelde coauteur Genshiro Sunagawa voor deze studie een geautomatiseerd slaapmonitoringsysteem dat van onschatbare waarde bleek te zijn voor het continu verzamelen van de benodigde gedragsgegevens.

Op basis van de computermodellen, de drievoudige CRISPR-technologie en het nieuwe slaapmonitoringsysteem werden KO muizen zonder doelgenen in vivo geobserveerd op veranderingen in slaapduur. Door muizen met abnormale slaappatronen te identificeren, was het team in staat om zeven genen aan te wijzen die cruciaal zijn voor het verhogen of verlagen van de slaapduur.

Alle zeven genen maken calcium-afhankelijke veranderingen in neuronen mogelijk waardoor ze weerstand bieden om actief te worden – een proces dat hyperpolarisatie wordt genoemd. Zoals voorspeld door het model, verminderde down-regulering van zes van deze genen de slaapduur in KO muizen en down-regulering van het laatste gen leidde tot langere perioden van slaap.

Zoals Shoi Shi, mede-eerste auteur en afgestudeerd student aan de Universiteit van Tokio, uitlegt, “Onze paper onthulde dat slaap wordt gereguleerd door calcium-gerelateerde paden. Een verrassing was dat in tegenstelling tot de huidige theorieën, het remmen van NMDA-receptoren direct neuronale excitatie opriep, wat bijdroeg aan verminderde slaap.”

Noteert Ueda, “deze bevindingen moeten bijdragen aan het begrip en de behandeling van slaapstoornissen en neurologische ziekten die daarmee in verband zijn gebracht. Naast het worden van nieuwe moleculaire doelen voor slaapmedicijnen, zouden de genen die we hebben geïdentificeerd ook doelen kunnen worden voor medicijnen die bepaalde psychiatrische stoornissen behandelen die optreden bij slaapstoornissen.”

Sunagawa waarschuwt dat er nog veel werk nodig is. “Hoewel onze studie een mechanisme voor slaapregulatie onthult, zijn de moleculaire details van het mechanisme nog onbekend, net als de werkelijke relatie tussen slaapdisfunctie en psychiatrische stoornissen.”