Abstract
Er zijn weinig gepubliceerde richtlijnen voor de behandeling van inflammatoire darmziekten. Artsen kiezen een therapie op basis van evidence-based gegevens, de mening van collega’s en deskundigen, en persoonlijke ervaring. Dit artikel geeft behandelingsrichtlijnen voor de inductie en het onderhoud van ulceratieve proctitis en linkszijdige colitis en de behandeling van ziekte die refractair is aan 5-aminosalicylzuur (5-ASA)-verbindingen en corticosteroïden De richtlijnen zijn afgeleid van evidence-based gegevens en, bij gebrek daaraan, de mening van deskundigen of de ervaring van de auteurs. Het uitgebreide overzicht van de literatuur wordt gepresenteerd in het begeleidende artikel, “The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis: Critical Evaluation of Therapeutic Trials”. Rectaal toegediende 5-ASA en corticosteroïden zetpillen zijn een effectieve behandeling voor de meeste patiënten met ulceratieve proctitis. Corticosteroïden- en 5-ASA-klysma’s, die de miltaire flexuur van de dikke darm bereiken, worden aanbevolen voor patiënten met linkszijdige colitis ulcerosa. De combinatie van rectaal toegediende 5-ASA klysma’s en orale 5-ASA middelen kan een betere behandeling van linkszijdige colitis mogelijk maken en mogelijk proximale uitbreiding van de ziekte voorkomen. Patiënten die refractair zijn voor 5-ASA’s en corticosteroïden kunnen een therapie met immunomodulatoren of biologische responsmodificatoren nodig hebben. Degenen die aanhoudende tekenen en symptomen van ulceratieve proctitis en linkszijdige ulceratieve colitis hebben ondanks maximale medische therapie, hebben een proctocolectomie nodig.
De incidentiecijfers voor ulceratieve colitis (UC) in Noord-Amerika variëren van 2,2 tot 14,3 per 100.000 persoonsjaren.1 UC wordt het meest gediagnosticeerd in de late adolescentie en vroege volwassenheid, maar kan op elke leeftijd worden gezien. Linkszijdige UC (L-UC) is een subgroep van ziekte die beperkt is tot het colon distaal van de miltaflexuur, met verder onderscheid tussen ulceratieve proctitis (UP), d.w.z. ziekte beperkt tot het rectum, en ulceratieve proctosigmoïditis, ontsteking beperkt tot het rectosigmoïd colon.
De meeste nieuw gediagnosticeerde gevallen van UC bij volwassenen presenteren zich met ziekte beperkt tot de distale of linkerzijde van het colon.1,2 Hoewel de oorsprong van inflammatoire darmziekten onduidelijk blijft, wijst steeds meer bewijs op de wisselwerking tussen omgevingsfactoren, darmflora, en immuundisregulatie in een genetisch voorbeschikte gastheer. Soortgelijke etiologische factoren kunnen waarschijnlijk de voorloper zijn van L-UC en uitgebreide colitis; van belang is dat de prevalentie van UP in sommige gebieden lijkt toe te nemen.3
Zoals alle inflammatoire darmziekten, varieert het beloop van L-UC. Het begin kan geleidelijk of abrupt zijn, en de meeste patiënten hebben remitterende en recidiverende symptomen. Het risico op colorectale kanker bij UC is evenredig met de mate van betrokkenheid van de dikke darm en de duur van de ziekte. Er wordt geen verhoogd risico gezien bij ziekte die beperkt blijft tot het rectum; het risico op uitgebreidere ziekte benadert 8% na 20 jaar en 18% na 30 jaar.4
Herkenning van L-UC is klinisch belangrijk omdat distale ziekte over het algemeen vatbaar is voor rectaal toegediende behandelingen, die effectiever en sneller werken dan orale middelen. Bovendien suggereren nieuwe gegevens dat een vroege, agressieve behandeling van UC proximale uitbreiding kan voorkomen of vertragen,5 iets wat anders vaak voorkomt.6 In dit artikel worden klinische behandelingsrichtlijnen voor L-UC en UP voorgesteld op basis van bestaande klinische gegevens. De kwaliteit van de gegevens die het gebruik van specifieke therapieën ondersteunen of afwijzen wordt gedetailleerd beschreven in het begeleidende artikel, “The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis: Critical Evaluation of Therapeutic Trials”.
Clinical Guidelines for the Treatment of UP and L-UC
De voorgestelde klinische richtlijnen voor de behandeling van L-UC en UP weerspiegelen een compilatie van op bewijsmateriaal gebaseerde gegevens die worden gepresenteerd in de begeleidende kritische evaluatie van de behandeling. Wanneer gegevens ontoereikend zijn, weerspiegelen de richtlijnen de consensusopinie. De richtlijnen richten zich op het volgende:
-
Behandeling van actieve UP.
-
Behandeling van actieve L-UC.
-
Houding van remissie van UP.
-
Houding van remissie van L-UC.
-
Behandeling van refractaire UP en L-UC.
Behandeling van actieve UP
-
Gezien hun hoge werkzaamheid en geringe bijwerkingen zijn 5-ASA zetpillen eerstelijnstherapie voor UP (fig. 1).
-
Rectaal toegediende corticosteroïdtherapie met zetpillen of schuim is een effectief alternatief voor patiënten die 5-ASA niet verdragen of er niet op reageren.
UP inductie en behoud van respons of remissie beheersalgoritme.
UP inductie en behoud van respons of remissie beheersalgoritme.
Rectaal toegediende therapie is de voorkeursbehandeling van actieve UP, en zowel steroïden als 5-ASA’s zijn er in verschillende vormen. Zetpillen bereiken het bovenste rectum (≈15 tot 20 cm boven de anale rand); klysma’s reiken tot de buiging van de milt en tot in het distale transversale colon. Vloeibare klysma’s kunnen beter in het linker colon worden toegediend; de patiënten vinden ze echter vaak moeilijker toe te dienen (fig. 2).
Proximale distributie van rectaal toegediende preparaten. Met toestemming overgenomen uit Marshall JK, Irvine EJ. Putting rectal 5-aminosalicyl acid in its place: the role in distal ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2000;95:1628-1636.
Proximale verdeling van rectaal toegediende preparaten. Met toestemming overgenomen uit Marshall JK, Irvine EJ. Putting rectal 5-aminosalicyl acid in its place: the role in distal ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2000;95:1628-1636.
In de Verenigde Staten is de enige momenteel verkrijgbare 5-ASA-zetpil mesalamine, geformuleerd als een zetpil van 1000 mg. Het gebruik van dagelijkse 1-g mesalamine zetpillen gedurende 1 maand controleert UP effectief bij de meeste patiënten. Patiënten die na 1 maand reageren op dagelijkse mesalamine zetpillen kunnen afbouwen naar om de dag. De ervaring van de auteurs is dat een klein percentage van de UP patiënten in staat is de therapie te staken zonder terugval van de ziekte. De meeste patiënten hebben regelmatige behandeling nodig om de remissie te behouden (zie onderhoudsrichtlijnen).
Patiënten die 5-ASA-therapie niet verdragen of er niet op reageren, kunnen baat hebben bij een corticosteroïdzetpil of -schuim. Momenteel zijn rectaal toegediende snel gemetaboliseerde corticosteroïden niet verkrijgbaar in de Verenigde Staten. Patiënten die regelmatig conventionele rectaal toegediende corticosteroïden gebruiken, kunnen steroïd-gerelateerde bijwerkingen ontwikkelen. Rectaal toegediende corticosteroïden zijn niet onderzocht voor het behoud van remissie van UP, en langdurige therapie moet worden vermeden.
Behandeling van actieve L-UC
-
Rectaal toegediende 5-ASA’s zijn een effectieve behandeling voor actieve L- UC (Fig. 3).
-
Rectaal toegediende corticosteroïden zijn een effectief alternatief voor patiënten die 5-ASA’s niet verdragen of er niet op reageren.
-
Patiënten bij wie rectaal toegediende 5-ASA’s of rectaal toegediende steroïden onvoldoende reageren, kunnen baat hebben bij een combinatietherapie met zowel rectaal toegediende 5-ASA’s als rectaal toegediende steroïden of een combinatie van oraal en rectaal toegediende 5-ASA’s.
-
Oraale corticosteroïden zijn voorbehouden aan patiënten die niet reageren op rectaal toegediende 5-ASA’s en/of corticosteroïden of op orale 5-ASA’s.
L-UC: beheersalgoritme voor inductie van respons of remissie.
L-UC: beheersalgoritme voor inductie van respons of remissie.
De initiële behandeling van L-UC omvat rectaal toegediende 5-ASA-therapie. Nieuwere snel gemetaboliseerde steroïden lijken even doeltreffend te zijn, met minder bijwerkingen dan conventionele rectaal toegediende steroïden; zij zijn echter nog niet in de handel verkrijgbaar in de Verenigde Staten. Mesalamineklysma’s worden ’s nachts toegediend en een verbetering van de symptomen kan 2 tot 4 weken duren. Als na 2 weken geen verbetering optreedt, moeten hydrocortisonklysma’s worden vervangen. De combinatie van oraal en rectaal toegediende 5-ASA’s kan doeltreffender zijn dan een van beide behandelingen alleen. Of de combinatie van oraal en rectaal toegediend 5-ASA proximale uitbreiding van colitis voorkomt is onduidelijk, hoewel 1 studie dit voordeel suggereert.5 Uiteindelijk, als rectaal toegediend 5-ASA of corticosteroïden en/of orale 5-ASA therapie niet effectief zijn, dan zijn orale corticosteroïden nodig. De meeste patiënten reageren snel op 40 mg oraal prednison (of een gelijkwaardig middel) per dag. Gewoonlijk wordt prednison 40 mg/d gedurende 1 tot 2 weken toegediend tot klinische respons is bereikt, waarna het met 5 tot 10 mg/wk wordt verminderd. De dosering is afhankelijk van de ernst van de ziekte en de snelheid waarmee de eerste reactie optreedt. Orale en rectaal toegediende 5-ASA-therapie moet worden voortgezet tijdens de kuur met corticosteroïden met het doel de remissie van UC te handhaven zodra de prednison wordt gestaakt. De gegevens ondersteunen niet het gebruik van antibiotica bij acute UC; zij zijn echter soms effectief bij sommige patiënten. Een antibioticaproef is een optie voor patiënten die niet reageren op 5-ASA’s of corticosteroïden.
Behoud van remissie van UP
-
Rectaal toegediende 5-ASA-preparaten zijn de voorkeursmedicatie voor het behoud van remissie bij UP (fig. 1).
Patiënten die aanvankelijk reageren op rectaal toegediende 5-ASA-therapie hebben meestal een onderhoudsbehandeling nodig. De schattingen over de uiteindelijke progressie van UP naar UC lopen uiteen, maar liggen tussen 30% en 50%.3,6 De ervaring van de auteurs is dat patiënten die reageren op een maand van dagelijkse mesalamine zetpilbehandeling, kunnen afbouwen naar een dosering van om de dag en hun respons kunnen handhaven. Slechts een klein percentage van de patiënten is in staat de therapie volledig te staken; 47% tot 86% van de UP-patiënten hervalt binnen 1 jaar.7 Er zijn geen gepubliceerde studies die de werkzaamheid van rectaal toegediende corticosteroïden evalueren voor het behoud van remissie van UP of L-UC. Het risico van cumulatieve systemische absorptie van rectaal toegediende corticosteroïden moet worden afgewogen tegen het voordeel bij UP-patiënten die niet reageren op 5-ASA’s.
Behoud van remissie van L-UC
-
Rectaal toegediende 5-ASA-preparaten zijn effectief voor het behoud van remissie bij de meeste patiënten met L-UC (Fig. 4).
-
Patiënten die remissie bereiken met een combinatie van orale en rectaal toegediende 5-ASA-therapie, moeten de combinatietherapie voortzetten om de remissie te behouden.
-
Oraale 5-ASA-therapie is een effectief alternatief voor rectaal toegediende 5-ASA’s voor het behouden van de remissie van linkszijdige UC.
-
Immunomodulatoren zoals azathioprine (AZA) of 6-mercaptopurine (6-MP) en infliximab kunnen nodig zijn om de remissie te behouden bij patiënten die afhankelijk zijn van corticosteroïden.
L-UC: beheersalgoritme voor behoud van respons of remissie.
L-UC: behoud van respons of remissie-beheersalgoritme.
Patiënten met L-UC die reageren op mesalamineklysma monotherapie kunnen de remissie behouden met een nachtelijke tot eenmaal per week terugkerende behandeling. Indien rectaal toegediende en orale 5-ASA-therapieën nodig zijn om remissie te bewerkstelligen, kan onderhoud met de combinatie van middelen nodig zijn. Orale corticosteroïden zijn geen effectieve onderhoudstherapie.8 L-UC-patiënten die refractair zijn voor 5-ASA-therapie en steroïdafhankelijk zijn, moeten worden behandeld met immunomodulatoren (AZA/6-MP) en/of infliximab. Hoewel er een gebrek is aan gepubliceerde goed opgezette klinische studies die de werkzaamheid van 6-MP/AZA bij UC ondersteunen, worden deze medicijnen geaccepteerd als standaardzorg bij de behandeling van corticosteroïd-afhankelijke UC.
Behandeling van UC of L-UC die refractair zijn voor 5-ASA en corticosteroïden
-
Infliximab is een effectieve behandeling voor patiënten met steroïdafhankelijke of 5-ASA-refractaire L-UC (Fig. 5).
-
Cyclosporine is een effectief alternatief voor de acute behandeling van refractaire L-UC; de toxiciteit van het geneesmiddel beperkt het gebruik ervan op lange termijn en de patiënten moeten worden overgezet op andere middelen, bv, AZA/6-MP, voor onderhoud.
-
Nicotine en antibiotica kunnen worden geprobeerd voor patiënten bij wie de behandeling niet aanslaat.
-
Uiteindelijk is bij patiënten met medisch refractaire ziekte een proctocolectomie met eindileostomie of een herstellende anale anastomose van de ileale zak nodig.
UP of L-UC refractair voor 5-ASA en corticosteroïden management algoritme.
UP of L-UC refractair voor 5-ASA en corticosteroïden management algoritme.
Ondanks de aanzienlijke voordelen van rectaal toegediend 5-ASA en corticosteroïden, slagen sommige patiënten met L-UC er niet in te verbeteren en hebben ze aanvullende therapie nodig. Het vertrouwen op orale therapieën en het achterwege laten van rectaal toegediende behandeling wordt genoemd als oorzaak van het optreden van refractaire L-UC.9 Deze patiënten kunnen weer respons krijgen door het opnieuw introduceren van rectaal toegediende therapie. Patiënten met refractaire L-UC moeten opnieuw worden geëvalueerd om een juiste diagnose te stellen en om aminosalicylaatovergevoeligheid uit te sluiten. Terugval van UC is in verband gebracht met infecties, seizoensgebonden factoren, medicatie-effecten, niet-naleving van de voorschriften en de ziekte van Crohn. Enterische pathogenen en Clostridium difficile moeten worden uitgesloten bij patiënten die zich met een terugval presenteren. De medicatiegeschiedenis moet worden nagegaan omdat sommige middelen, met name niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen en antibiotica, een terugval kunnen uitlokken. De meest voorkomende reden voor het terugvallen van UP of L-UC is niet-naleving van de medicatie. Bij deze patiënten is herintroductie van rectaal toegediende 5-ASA-therapieën of verhoging van de frequentie van rectaal toegediende behandeling meestal effectief. Combinatietherapie (d.w.z. rectaal toegediend 5-ASA en rectaal toegediende corticosteroïden of oraal 5-ASA) kan remissie induceren en in stand houden bij patiënten bij wie herintroductie van monotherapie heeft gefaald.
Gevoeligheid voor 5-ASA’s, gekenmerkt als een chemische colitis, manifesteert zich als buikpijn en diarree. Deze kan minder bloederig zijn, maar is verder niet te onderscheiden van een typische UP/L-UC-opflakkering.10 Dergelijke reacties treden op ongeacht de wijze van toediening (bv. oraal of rectaal toegediend) en zullen terugkeren bij nieuwe blootstelling. Aminosalicylaatreacties verdwijnen snel na het staken van de 5-ASA’s, waaraan de patiënten niet opnieuw mogen worden blootgesteld.
Patiënten met L-UC die niet reageren op rectaal en/of oraal toegediend 5-ASA of corticosteroïden vormen een dilemma bij de behandeling. Opties voor de behandeling van 5-ASA en steroïden-afhankelijke/refractaire ziekte zijn infliximab, AZA/6-MP, cyclosporine, antibiotica, nicotine, en onderzoekstherapieën. Hoewel er een gebrek is aan goed opgezette gepubliceerde studies die de werkzaamheid van 6-MP/AZA bij UC ondersteunen, zijn deze middelen aanvaard als standaardbehandeling bij refractaire UC. Patiënten die L-UC ontwikkelen na het stoppen met roken kunnen baat hebben bij nicotinetherapie, hoewel gerandomiseerde gegevens dit niet als routine-ingreep ondersteunen. Bovendien wordt nicotine vanwege de bijwerkingen afgeraden voor patiënten die nooit hebben gerookt. Er zijn weinig gegevens die het gebruik van antibiotica of probiotica bij de behandeling van L-UC ondersteunen, maar gezien anekdotische ervaringen moeten deze middelen worden overwogen.
Infliximab 5 mg/kg inductie (0, 2, en 6 weken) gevolgd door onderhoudstherapie (om de 8 weken) biedt de nieuwste behandeloptie voor matig tot ernstig actieve UC die faalt met 5-ASA’s en corticosteroïden. Bijna tweederde van de UC-patiënten bij wie 5-ASA’s, steroïden of AZA/6-MP falen, reageert op infliximab;11 de rol van infliximab bij patiënten met ernstige UC die refractair zijn voor 5 tot 7 dagen intraveneuze steroïden is echter minder duidelijk. Intraveneus cyclosporine (2 tot 4 mg-kg-1-d-1) is effectief bij patiënten bij wie intraveneuze corticosteroïden falen, maar gaat gepaard met zeldzame en mogelijk levensbedreigende bijwerkingen zoals nefrotoxiciteit, opportunistische infecties en epileptische aanvallen. Patiënten die reageren op cyclosporine hebben 6-MP/AZA nodig om de remissie te behouden. Uiteindelijk vereisen patiënten met L-UC of UP die refractair zijn voor alle medische therapie een proctocolectomie met eind-ileostomie of herstellende anale anastomose van de ileale zak.
Clinische Richtlijnen Conclusies
De meeste patiënten met L-UC of UP reageren op rectaal toegediende 5-ASA-therapie. Patiënten die niet reageren op standaarddoses van rectaal toegediende 5-ASA-therapie kunnen baat hebben bij een verhoogde dosis of behandelingsfrequentie. Combinatie van rectaal toegediend 5-ASA met rectaal toegediende corticosteroïden of orale 5-ASA-middelen kan nodig zijn bij patiënten die niet reageren op monotherapie. Als combinatietherapie niet effectief is, moet de patiënt opnieuw worden beoordeeld om een ander ziekteproces uit te sluiten, zoals infectie, overgevoeligheid voor 5-ASA of de ziekte van Crohn.
Systemische corticosteroïden en 6-MP/AZA zijn voorbehouden aan patiënten die niet reageren op rectaal toegediende therapie of orale 5-ASA-behandeling. Biologische respons modifiers, in het bijzonder infliximab, bieden de nieuwste behandelingsoptie voor UC en kunnen effectief zijn voor patiënten die refractair zijn voor andere medicatie. Patiënten bij wie alle medische therapie faalt, hebben een proctocolectomie nodig.
Erkenning
De auteurs erkennen dankbaar de hulp van Carol R. Regueiro, MD, MSc, bij de voorbereiding van dit manuscript.
. Klinische epidemiologie van inflammatoire darmziekten: incidentie, prevalentie, en milieu-invloeden.
(
);
:
–
.
. Colitis ulcerosa: een epidemiologische studie op basis van een regionaal aanloopcohort, met bijzondere aandacht voor het ziekteverloop en de prognose.
(
);
:
–
.
,
,
, et al.
.
(
);
:
–
.
,
,
.
.
(
);
:
–
.
,
,
, et al.
.
(
);
:
–
.
Jr. Klinische kenmerken, beloop, laboratoriumbevindingen en complicaties bij colitis ulcerosa. In:
, ed.
. 5th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; (2000).
,
.
.
(
);
:
–
.
,
,
, et al.
.
(
);
:
–
.
,
.
.
(
);
:
–
.
Miner PB Jr. Refractaire distale colitis. In: Bayless TM,
, eds.
. Hamilton, Ontario: B.C. Decker, Inc; (2001).
,
,
, et al.
.
(
);
:
–
.
Author notes
Van de Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, University of Pittsburgh Medical Center, 200 Lothrop St, PUH-C Wing Mezzanine Level, Pittsburgh, PA 15213 (e-mail: [email protected])