In de nakomelingen van kruisingen tussen Drosophila simulans en zijn eilandderivaat Drosophila mauritiana, zijn vrouwelijke hybriden vruchtbaar maar mannelijke hybriden steriel. Recente studies hebben aangetoond dat een cruciaal gen voor de geslachtsbepaling bij Drosophila, bekend als het sex-lethal gen, sterk misgereguleerd is in D. melanogaster en D. simulans hybriden, vergeleken met de mate van misregulatie van niet-seksebepaalde genen die bestudeerd zijn. Het sex-letale gen komt vaak abnormaal tot expressie in mannelijke hybriden van D. melanogaster moeders als gevolg van re-lokalisatie van het mannelijk-specifieke complex naar het X-chromosoom, wat bijdraagt tot de mannelijke steriliteit. Afwijkingen in de spermarray werden bij zeer weinig individuen gevonden tijdens hun larvale stadium, wat betekent dat verstoringen in de spermatogenese waarschijnlijk in latere levensstadia optreden.

Experimenten met kruisingen tussen D. pseudoananassae en D. bipectinata, D. pseudoananassae en D. parabipectinata, en D. pseudoananassae en D. malerkotliana hebben verder aangetoond dat het Y-chromosoom een rol speelt in hybride mannelijke steriliteit. De mogelijke interacties van het Y-chromosoom zijn X-Y, Y-autosoom en Y-cytoplasma. De steriele mannetjes dragen een set van conspecifieke autosomen aan het Y-chromosoom, wat resulteert in vruchtbaarheid vanwege de Y-dominante autosoom interacties. Daarom worden Y-autosoom interacties bij dit type hybride steriliteit uitgesloten.

Omdat cytoplasmatische factoren tussen deze soorten compatibel kunnen zijn, worden dergelijke factoren ook verworpen als oorzaak van steriliteit.

Bij Drosophila paulistorum is er echter informatie die suggereert dat als Y-chromosoom en cytoplasma van verschillende ouders afkomstig zijn, het mannetje gewoonlijk steriel is. X-Y interacties zijn de meest waarschijnlijke oorzaak van steriliteit bij mannelijke hybriden. Er is aangetoond dat kruisende organismen die genetisch meer compatibel zijn, minder verstoring van de spermatogenese hebben en testikels van normale grootte, terwijl soorten die genetisch minder compatibel zijn een grotere verstoring van de spermatogenese hebben en over het algemeen geatrofieerde testikels hebben.

Een andere mogelijke oorzaak van steriliteit bij soorten waarbij de aan- of afwezigheid van het ene of het andere geslachtschromosoom het geslacht bepaalt, is als het ene geslachtschromosoom van de ene soort recessieve allelen heeft die interageren met autosomale allelen van de parende soort. Dit kan ertoe leiden dat het heterogametische geslachtschromosoom in de hybride onvruchtbaar of steriel is, maar het homogametische geslachtschromosoom zal vruchtbaar zijn. Bij soorten waar de aan- of afwezigheid van een Y-chromosoom het geslacht bepaalt, bijvoorbeeld, zullen individuen met XY-chromosomen (mannetjes) steriel zijn en individuen met XX-chromosomen (wijfjes) vruchtbaar. Dit is nauw verwant met de regel van Haldane.

Er is ook aangetoond dat microbiële infecties van ongewervelde dieren kunnen leiden tot wijziging van het geslacht en de vruchtbaarheid van de nakomelingen van de gastheer. Zo kunnen infecties van nematoden of van geleedpotigen, waaronder Drosophila, soorten van de rickettsiale bacterie Wolbachia een mannelijk-specifieke steriliteit veroorzaken, die aangeboren is door middel van overdracht via de vrouwelijke lijn.