Briefje geschiedenis van de endocrinologie

Het concept van neurosecretie werd voor het eerst opgehelderd door Ernst Scharrer en collega’s in de jaren 1930 op basis van de morfologische studie van de hypothalamus van vissen en zoogdieren. De zeventiende-eeuwse Engelse anatoom William Harvey, die een aantal conclusies van Galen in twijfel trok, beschreef het hart als een pomp met vier kamers die bloed verplaatst door slagaders en aders, niet door lucht.

In 1849 transplanteerde Berthold testikels van normale hanen naar kapoenen en er kwamen weer haanachtige veren tevoorschijn. Addison herkende het verband tussen lage bloeddruk, spierzwakte, gewichtsverlies, bronzing van de huid, en de pathologie van de suprarenale klier in 1855. In 1871 bracht Hilton-Fagge de cretinoïde toestand in verband met een aangeboren tekortkoming van de schildklierfunctie in de vroege kinderjaren. Acht jaar later bracht Gull droge huid, schraal haar, gezwollen gezicht en handen, en een gezwollen tong in verband met myxoedeem, het pathologische tekort aan schildklierwerking bij volwassenen (goiter). In 1902 extraheerden en identificeerden Balysis en Startling het eerste hormoon secretine (afgescheiden door cellen in het darmslijmvlies), en in 1927 isoleerde en zuiverde McGee stoffen die in kleine hoeveelheden (microgramniveaus) androgeen waren. Hij gebruikte een bioassay om zijn stof te testen. Hij bracht het aan op de snavel van mussen, en de snavel werd donkerder.

Inleiding

Het endocriene systeem bestaat uit endocriene klieren die hormonen produceren en uitscheiden in de bloedstroom om doelcellen van specifieke organen te bereiken en er op in te werken. Deze hormonen regelen de groei van het lichaam, zijn betrokken bij de communicatie tussen cellen, regelen de metabolische activiteit, de slaap-waak homeostase, en de veranderde regulering of ontregeling van de adaptieve respons in diverse fysiologische en pathofysiologische toestanden. De hormonen komen vrij in de bloedbaan en kunnen één of meer organen in het gehele lichaam beïnvloeden.

Het concept van endocriene functie werd aldus uitgebreid tot paracriene, autocriene, juxtacriene en intracriene functies, terwijl het klassieke endocriene systeem de traditionele endocriene assen omvatte. De belangrijkste klieren van het endocriene systeem zijn de hypothalamus, de hypofyse, de schildklier, de parathyroïden, de suprarenalen, de pijnappelklier en de voortplantingsorganen (eierstokken en teelballen). Ook de alvleesklier maakt deel uit van dit systeem; hij speelt een rol bij de hormoonproductie en bij de spijsvertering. Ons leven bestaat door het handhaven van een complexe dynamische homeostase of evenwicht, dat voortdurend verandert door intrinsieke of extrinsieke factoren of stressoren. Stress wordt dus gedefinieerd als een bedreigde homeostase die tot stand wordt gebracht door fysiologische en gedragsmatige aanpassingsreacties van het organisme.

Het endocriene systeem wordt gereguleerd door terugkoppeling, ongeveer zoals een thermostaat de temperatuur in een kamer regelt. Voor de hormonen die door de hypofyse worden gereguleerd, wordt een signaal van de hypothalamus naar de hypofyse gezonden in de vorm van een “vrijgevend hormoon”, dat de hypofyse stimuleert om een “stimulerend hormoon” in omloop af te scheiden. Het stimulerende hormoon geeft vervolgens de doelklier het signaal zijn hormoon af te scheiden. Naarmate het niveau van dit hormoon in de circulatie stijgt, sluiten de hypothalamus en de hypofyse de afscheiding van het vrijstellings- en het stimuleringshormoon af, waardoor de afscheiding door de doelklier wordt vertraagd. Dit systeem resulteert in stabiele bloedconcentraties van de hormonen die door de hypofyse worden gereguleerd.

Het immuunsysteem is het derde integratieve systeem dat de homeostase in stand houdt. Endocriene en neurale factoren beïnvloeden de immuunrespons, en, op hun beurt, cytokines-de afscheidingen van lymfocyten, monocyten, en vasculaire elementen-moduleren zowel endocriene en neurale functies. Het immuunsysteem is een communicatienetwerk dat vreemde antigenen zoals bacteriële toxinen en schimmels herkent en signaal-cytokinen afscheidt die de hersen-, endocriene- en immunocytenfunctie reguleren. Vrijwel alle endocriene veranderingen die betrokken zijn bij de aanpassing aan de stress, de regulering van de voortplanting en de homeostase zijn geïntegreerd met specifieke gedragingen.

Pituitary klier ligt in de basis van de schedel in een deel van sphenoid bot en bestaat uit een anterior kwab (adenohypophysis) en een posterior kwab (neurohypophysis). De grootte van de klier, waarvan de voorste kwab tweederde uitmaakt, varieert aanzienlijk. Hij meet 13x9x6 mm en weegt ongeveer 100 mg. Hij kan tijdens de zwangerschap in omvang verdubbelen.

Superior wordt de hypofyse bedekt door het diafragma sellae, oftewel het sellar diafragma. Het diafragma sellae heeft een 5 mm brede centrale opening die wordt doorboord door de hypophyseale steel. Embryologisch gezien ontstaat de hypofyse op twee verschillende plaatsen. Uit de zak van Rathke, een diverticulum van de primitieve mondholte (ectoderm), ontstaat de adenohypofyse. De neurohypofyse ontspringt in het neurale ectoderm van de bodem van de voorhersenen. De hypofysefunctie wordt gereguleerd door 3 op elkaar inwerkende elementen: neurosecreties van de hypothalamus, zogenaamde releasing factors, feedback-effecten van circulerende hormonen, en autocriene en paracriene secreties van de hypofyse zelf.

De neurohypofyse omvat de neurale buis, de neurale stengel, en het gespecialiseerde weefsel aan de basis van de hypothalamus waardoor de neuronen van de neurohypofyse passeren. De oppervlakkige plexus geeft aanleiding tot haarspeldvormige capillaire lussen die in de mediane eminence doordringen. De basis van de hypothalamus bevat de zenuwuiteinden van neuronen die hypofysiotrofe factoren afscheiden en gespecialiseerde bloedvaten die deze secreties naar de hypofyse voorin geleiden. De basis van de hypothalamus vormt een heuvel die “tuber cinereum” wordt genoemd. Het bloed van de capillaire plexus keert terug naar de poortader die in de vasculaire poel van de hypofyse terechtkomt. De belangrijkste zenuwbanen van de neurohypofyse komen voort uit relatief grootcellige gepaarde kernen – de supraopticuskern bevindt zich boven de oogkas, en de paraventriculaire kern aan weerszijden van de derde ventrikel.

De paraventriculaire kern scheidt AVP (arginine vasopressine) af, ook antidiuretisch hormoon (ADH) genoemd, dat de waterconservering door de nier regelt, en het scheidt oxytocine af, dat inwerkt op de baarmoeder en de borst. Oxytocine wordt gevormd in cellen in de hypothalamus, naar de neurale kwab getransporteerd door axoplasmatische stroom, en in het bloed vrijgegeven als hormoon om de orgaanfunctie op afgelegen plaatsen te reguleren. Neurotransmitters worden vrijgemaakt in de synaptische spleet en stimuleren (of remmen) postsynaptische neuronen. Vasopressine-bevattende vezels zijn wild verspreid binnen de neuraxis en neurale buis. Sommige van de belangrijkste zenuwvezels eindigen in de mediane eminence, die gedeeltelijk wordt gecontroleerd door de voorkwab.

Histologie van de hypofyse

Cellen van de voorkwab werden oorspronkelijk geclassificeerd als acidofiele cellen, basofiele cellen, en chromofore cellen. Onderzoekers die immunocytochemische en elektronenmicroscopische technieken gebruikten, classificeerden de cellen op basis van hun secretieproducten, als volgt:

• Lactotrofe cellen – Acidofiele, prolactine-afscheidende cellen (10-15% van de voorste hypofyse)

• Thyrotrofe cellen – Basofiele, schildklierstimulerend hormoon (TSH)-producerende cellen (< 10% van voorste hypofyse)

• Corticotrofe cellen – Basofiel, ACTH-afscheidende cellen (15-20% van voorste hypofyse)

• Gonadotrofe cellen – Basofiel, LH, FSH-secretorische cellen (10-15% van de voorste hypofyse)

• Somatotrofe cellen – Acidofiele, GH-secretorische cellen (ongeveer 50% van de voorste hypofyse)

Tabel 1. Anterieure hypofysecellen en hormonen (Open de tabel in een nieuw venster)

Posterior hypofyse hormonen

• Vasopressine (ADH) – Nieren, baroreceptoren (plasma osmolaliteit, vasthouden van water, dorst)

• Oxytocine – Borst, baarmoeder

• Beiden worden gesynthetiseerd in gespecialiseerde neuronen in de hypothalamus (neurohypofysaire neuronen)

Afwijking van achterste hypothalamus

• Diabetes Insipidus (ADH), SIADH

Afwijkingen van de voorste hypofyse

Tabel 2. Syndromen veroorzaakt door een tekort of overschot aan hormonen van de voorste hypofyse (Open Table in a new window)

Pituitary-bijnieras: corticotropin-releasing hormone (CRH)

Corticotropin-releasing hormone is een 41-aminozuur peptide en de voornaamste hypothalamische regulator van de hypofyse-bijnier-as. CRH en CRH-receptoren zijn aangetroffen op vele extrahypothalamische plaatsen in de hersenen, waaronder het limbisch systeem en het sympatische systeem in de hersenstam en het ruggenmerg. CRH wordt ook aangetroffen in de longen, de lever en het maagdarmkanaal. CRH werkt door binding aan specifieke receptoren. Menselijk CRH verschilt 7 aminozuren van de schaapsequentie. Menselijk en ratelijk CRH zijn identiek.

De normale waarde van de secretie van cortisol ligt tussen 22-69 microgram per 24 uur. Het centrale neurochemische circuit is verantwoordelijk voor de activering van het stress-systeem. Er bestaan wederkerige neurale verbindingen tussen niet-adrenerge neuronen en de CRH van het centrale stresssysteem.

CRH en catecholaminerge neuronen ontvangen ook stimulerende innervatie van de serotonerge en cholinerge systemen. CRH dat vrijkomt in het hypofysaire portaalsysteem is een belangrijke regulator van het corticotrofe voorste hypofyse-hormoon (ACTH). Het autonome zenuwstelsel reageert snel op stressoren en de neurotransmitters acetylcholine en noradrenaline, die zowel op de sympathische als op de parasympathische onderafdeling van het autonome zenuwstelsel inwerken. CRH blijkt ook gedeeltelijk de pyogene effecten van de ontstekingscytokines-IL-1, tumornecrotische factor, en IL-6 te mediëren.

Functies van ACTH/CRH/cortisol zijn als volgt:

• Proteïnekatabolisme (collageenafbraak striae)

• Glycogeensynthese en gluconeogese in lever (contra-insuline, diabetes)

• Vetherverdeling (gecompliceerd, insuline betrokken)

• Remming van ontsteking en immuunrespons

• Sensibilisatie van arteriolen (BP)

• Verminderend effect op de uitscheiding van water

• Elektrolytenmetabolisme (calcium: osteoporose)

• Afname van neuronale activiteit, veranderingen van CNS functie, euforie

Cortisol metabolisme

• Cushing syndroom: Overtollig niveau van cortisol

• De ziekte vanAddison: Tekort aan cortisol

• Osteoporose: Complicaties op lange termijn

• Diabetes mellitus, hypertensie, en obesitas: Complicaties op lange termijn

Thyroid axis: thyrotropin-releasing hormone (TRH)

TRH is een tripeptide. Hoewel het TRH tripeptide het enige vastgestelde hormoon is dat gecodeerd is binnen zijn grote prohormoon, kunnen andere sequenties een biologische functie hebben. TRH-mRNA en TRH-prohormoon zijn aanwezig in verschillende soorten neuronen die geen TRH tot expressie brengen. Bij normale personen gaat TRH-activering van de HPA-as gepaard met een afname van het schildklier-stimulerend hormoon (TSH).

Inhibitie van TSH-secretie zou ook kunnen deelnemen aan de centrale componenten van onderdrukking van de schildklier-as tijdens stress. Tijdens stress kan remming van de TSH-secretie en verhoging van de somatostatineproductie optreden, deels door een direct effect op ontstekingscytokinen op de hypothalamus, de hypofyse, of beide.

De schildklier is het grootste van de endocriene organen, met een gewicht van ongeveer 15-20 g. Twee paar vaten vormen de belangrijkste arteriële bloedtoevoer. Namelijk de superieure schildklierslagader, die ontspringt uit de externe halsslagader, en de inferieure schildklierslagader, die ontspringt uit de subclavian arterie via de thyrocervicale stam. De geschatte bloedstroom varieert van 4-6 mL/min/g. De schildklier wordt geïnnerveerd door zowel adrenerge als cholinerge zenuwstelsels via cervicale ganglia en nervus vagus.

Wat de vasomotorische innervatie betreft, eindigt een netwerk van adrenerge vezels nabij het basaal membraan van de follikel. De klier is samengesteld uit dicht opeengepakte zakjes, acini of follikels genoemd, die zijn belegd met een rijk capillair netwerk. Schildkliercellen brengen het TSH van de hypofyse thyrotropen tot expressie. De regulering van de TSH secretie door schildklierhormonen gebeurt door de TSH receptor, een lid van de G-eiwit gekoppelde receptor familie. Het metabolisch transport van schildklierhormonen in perifere weefsels bepaalt hun biologische potentie en regelt hun biologische effecten. In plasma bestaat een grote verscheidenheid aan jodothyronines en hun metabolieten. T4 is de hoogste concentratie en de enige die uitsluitend voortkomt uit directe secretie door de schildklier. T3 komt ook vrij uit de schildklier, maar het meeste plasma T3 wordt afgeleid uit de perifere weefsels door de enzymatische verwijdering van een enkel jodium uit T4.

Afwijkingen van de schildklier

• Hyperthyreoïdie: te hoog niveau van T4 (ziekte van Graves)

• Hypothyreoïdie: tekort aan T4 met hoog niveau van TSH- (Hashimoto thyroiditis)

Groeihormoon (GH) en insuline-achtige groeifactor (IGF)

Groeias

Groei is een gemeenschappelijk verschijnsel voor alle meercellige organismen en vindt plaats door celreplicatie en -vergroting, samen met niet-homogene processen van differentiatie van cellen en celorganen. Humaan GH wordt geproduceerd als een enkel keten, 191-aminozuren, 22kd eiwit. Het is niet geglyceerd maar bevat 2 intramoleculaire disulfidebindingen. Normaliter wordt ongeveer 97% van het GH geproduceerd door de hypofyse. De GH-secreties weerspiegelen grotendeels de 2 regulerende peptiden van de hypothalamus. GH-releasing hormone (GHRH) en somatostatine. GHRH is soortspecifiek. Somatostatine lijkt eerder de timing en de amplitude van de pulsatiele GH-secretie te beïnvloeden dan de synthese te reguleren. De regulering van de wederzijdse secretie van GHRH en somatostatine wordt niet goed begrepen.

Meerdere neurotransmitters en neuropeptiden zijn hierbij betrokken, waaronder serotonine, histamine, noradrenaline, dopamine, acetylcholine, gastrine, gammaboterzuur, schildklierafgevend hormoon, vasoactief intestinaal peptide, gastrine, neurotensine, substance P, calcitonine, neuropeptide Y, vasopressine, en corticotropine-afgevend hormoon. De laatste tijd gaat de aandacht vooral uit naar galanine, een 29 aminozuren tellend peptide dat in de hypothalamus wordt aangetroffen en dat in staat is zowel de GH-afgifte als de GH-secretorische reactie op GHRH rechtstreeks te stimuleren. De synthese en secretie van GH worden ook gereguleerd door de insuline-achtige groeifactor (IGF) peptiden. De groeias wordt ook op vele niveaus geremd tijdens stress. Langdurige activering van de HPA-as leidt tot de onderdrukking van groeihormoon. De GH secretie wordt duidelijk gestimuleerd tijdens de trage golfslaap.

Aangeboren afwijking met groeihormoonoverschot of -tekort?

• Idiopathische korte gestalte: Deficit

• Dwarfisme: Deficit

• Progeria: Tekort

• Giantisme: Overdaad

• Achondroplasie: Autosomaal dominant, genmutatie, veroorzaakt door een defect op fibroblast 3(FGRF3), chromosoom 4 (4p 16.3)

Gonadale as

De hypofyse gonadotroof (beïnvloedt voornamelijk de secretie van luteïniserend hormoon (LH), en de gonaden en maken doelweefsels van geslachtssteroïden resistent tegen deze hormonen. Bij een normaal functionerende hypothalamus wordt de secretie van LH en FSH door de hypofyse van beide geslachten ondersteund door een constante dosering van androgenen en oestrogenen. Negatieve terugkoppelingseffecten worden bemiddeld op het niveau van zowel de hersenen als de hypofyse.

Als de hypothalamische controle wordt uitgeschakeld, daalt de basale gonadotropinesecretie en wordt de hypersecretoire reactie op castratie afgezwakt of opgeheven. LHRH neuronen bevatten geen oestrogeenreceptoren. De steroïdregulerende inputs van de gonaden zijn neurale invloeden op de secretie van LHRH die afkomstig zijn van verschillende delen van de hersenen. Een intrinsieke pulsgenerator bevindt zich in de arcuate nucleus. LHRH neuronen ontvangen ook belangrijke remmende neurale signalen die stress-geïnduceerde gonadotropine secretie mediëren.

Men

In jong volwassen mannen, vertonen 24-uurs profielen van circulerend luteïniserend hormoon (LH) episodische pulsen, die temporeel gerelateerd lijken te zijn aan de REM-niet REM cyclus tijdens de slaapperiode. Circulatievariaties van circulerend FSH- en LH-niveau zijn laag of niet detecteerbaar. Daarentegen is er een duidelijk dagritme in circulerend testosteron en wordt dit gesuperponeerd door een episodische puls. Het maximale testosterongehalte is ’s morgens vroeg en het lage gehalte ’s avonds is waarschijnlijk te wijten aan de suprarenale secretie van androgenen. De nachtelijke LH- en testosteronspiegels zijn ook verlaagd bij patiënten met obstructieve slaapapneu. Veroudering wordt geassocieerd met een progressieve daling van de testosteronspiegel na de leeftijd van 30 jaar, terwijl de geslachtshormoonbindende globulinespiegel stijgt. De afname van de testosteronsecretie lijkt voornamelijk toe te schrijven aan gedeeltelijk falen van de testikels.

Vrouwen

De puberteit begint pas wanneer de hypothalamus pulserende LHRH-secretie begint. De omvang van de pulsen neemt gedurende de puberteit geleidelijk toe naarmate het oestrogeenniveau stijgt. Aldus wordt het tijdstip van de puberteit gecontroleerd. Tijdens de menstruatiecyclus verandert de gonadotropinesecretie gecompliceerd. Deze bevinding suggereert dat de terugkoppelingseffecten van gonadale steroïden en peptiden voornamelijk op hypofyse-niveau plaatsvinden. Bij meisjes in de puberteit gaat de slaapperiode gepaard met een toename van de LH- en FSH-impulsamplitude. Bij volwassen vrouwen daarentegen gaat de slaap altijd gepaard met een remming van de LH-secretie. De hoogste duur van de niet-REM-slaap (voornamelijk stadium II) werd gevonden in de late folliculaire fase en in de vroege luteale fase dan tijdens de folliculaire fase. De gonadotrope functie bij vrouwen in de menopauze neemt af en de oestrogeen- en progesteronspiegels dalen.

In de menopauze daalt de ovariële steroïdenproductie dramatisch en bij postmenopauzale vrouwen zijn de oestradiol-, progesteron-, en androgeenspiegels zeer laag. Centrale opioidergische neuronen onderdrukken op tonische wijze de LHRH-secretie, behalve tijdens de ovulatiegolf wanneer ze worden geremd.

Nieuwe gegevens kunnen worden verwacht over het effect van hormoonontregelaars op de binding van steroïdhormonen aan selectieve plasmatransporteiwitten, namelijk transcortine en sexhormoonbindend globuline. Hormoonontregelaars interfereren met de biosynthese en het metabolisme van steroïden, hetzij als remmers van relevante enzymen, hetzij op het niveau van hun expressie.

Tijdens de folliculaire fase bij volwassen vrouwen en mannen treedt ongeveer elke 90-120 minuten gedurende de dag een LHRH-puls op. Veranderingen in de frequentie en amplitude van de LHRH-secretorische episodes moduleren het patroon van LH en FSH secretie. Circulerend inhibine en gonadale steroïden beïnvloeden de secretie van gonadotrofinen door in te werken op zowel de hypothalamus als de hypofyse.

Afwijkingen aan de gonaden

• Vroege puberteit

• Polycysteuze eierstok: aangeboren of medicatie gerelateerd

• Congenitale bijnier hyperplasie

• Ambigue genitaliën: Turner-syndroom (XO-vrouw), Klinefelter-syndroom (XXY-man), androgeen-ongevoelig syndroom (AIS; 46 XY), 5-alfa-reductase-deficiëntiesyndroom, en imperforate hymen

Pancreas

Glucosehomeostase hangt voornamelijk af van het evenwicht tussen glucoseproductie door de lever en glucosegebruik door zowel insuline-afhankelijke weefsels (zoals spieren en vetweefsel) als niet-insuline-afhankelijke weefsels (zoals de hersenen).

De pancreas is een klier met zowel exocriene als endocriene functies. Hij zit vast aan het tweede en derde deel van de twaalfvingerige darm aan de rechterkant. De delen van de pancreas zijn de kop, de hals en het staarthuisje. De pancreas wordt gevoed door de milt, de gastroduodenale en de superieure mesenteriale slagaders en watert af in de superieure & inferieure mesenteriale aders. De belangrijkste onderdelen van de exocriene functie van de pancreas zijn de acinacellen en het ductale systeem. Het ductale systeem van de pancreas is het netwerk van kanalen die de exocriene secretie naar de twaalfvingerige darm transporteren. De endocriene functies van de pancreas maken slechts 2% uit van de pancreas.

De innervatie van de pancreas door sympatische vezels is afkomstig van de splanchnische zenuwen, parasympatische vezels van de nervus vagus, en beide ontspringen in intrapancreatische periacinar plexussen. De functies van sympatische vezels zijn een overwegend remmend effect, terwijl parasympathische vezels zowel exocriene als endocriene secretie stimuleren. De endocriene pancreas bestaat uit 4 celtypes: 1) Alpha (A) cellen scheiden glucagon af, 2) Beta (B) cellen scheiden insuline af, 3) Delta cellen scheiden somatostatine af, en 4) F cellen scheiden pancreas polypeptiden af.

Als een patiënt een insuline tekort heeft en een te hoog niveau van glucagon, wat gebeurt er dan?

Hij of zij zal hyperglycemische stoornissen krijgen. Diabetes mellitus (DM) is een heterogene groep van hyperglykemische aandoeningen. Als het insulinetekort zeer ernstig is, veroorzaken de afwijkingen aan de bètacellen van de pancreas ketoacidose, hyperosmolaire coma en andere uitingen van katabolisme. Als de insulinespiegel zeer hoog is als gevolg van insuline-injecties, insulinoom of vasten, treedt hypoglykemie op en kan de patiënt epileptische aanvallen krijgen als de glucosespiegel te laag is. Diabetes mellitus is de belangrijkste oorzaak van blindheid in de Verenigde Staten. De ernstige complicaties op lange termijn als gevolg van DM zijn DM retinopathie, DM neuropathie, DM neuropathie, en een hoog risico op beroertes, cataract, hartaanvallen, obesitas, en amputaties.

Prolactine-groeihormoon-familie-lactotroop

Prolactine is een hypofysehormoon dat betrokken is bij de stimulering van de melkproductie, de voortplanting, de ontwikkeling van de groei, en de water- en zoutregulatie. Normale hypofyse in lactotrope cellen zijn klein, polyhedraal, en schaars gekorreld met fijne meervoudige cytoplasmatische processen en een goed ontwikkeld RER en Golgi complex. Menselijk prolactine bestaat uit 199 aminozuren en heeft 3 intramoleculaire disulfidebindingen. Slechts 16% van de aminozuren van prolactine zijn homoloog met die van GH. Prolactineproducerende cellen vormen ongeveer 20% van de hypofyse. Prolactine circuleert in het bloed overwegend in monomere vorm, hoewel geglycosyleerde vormen van prolactine bestaan. Prolactine wordt gesynthetiseerd door de voorste hypofyse van de foetus vanaf de vijfde week van de zwangerschap. De serumprolactinespiegel in de foetus blijft laag tot ongeveer 26 weken en stijgt tot niveaus van meer dan 150 microgram/L bij de geboorte.

Prolactine is een voorste hypofysehormoon en wordt op episodische wijze afgescheiden. De secretie wordt versterkt door prolactine-afgevende factoren en wordt geremd door dopamine. Dopamine werkt door stimulering van de lactotrope D2-receptor om adenylaatcyclase te remmen en bijgevolg de prolactinesynthese en de prolactine-afgifte te remmen. Prolactine werkt op prolactinereceptoren in verschillende weefsels, waaronder borst, eierstok, testis, lever en prostaat. De belangrijkste plaats van prolactine is de borstklier, en het is belangrijk voor de ontwikkeling van de melksynthese. Tijdens de zwangerschap en de lactatie worden de fysiologische hyperprolactinemie en de pathologische hyperprolactinemie geassocieerd met de onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as. Tijdens de slaap is verminderde dopaminerge inhibitie waarschijnlijk betrokken en stijgt de prolactinespiegel.

Afwijkingen van prolactinespiegel-overschot of -tekort?

Hyperprolactinemie is een frequente endocriene aandoening met welbekende schadelijke effecten op het voortplantingssysteem en het botmetabolisme. Een prolactinoom is de meest voorkomende oorzaak van hyperprolactinemie (60% van de gevallen). Het veroorzaakt onvruchtbaarheid en gynaecomastie. Andere oorzaken zijn een niet-functionerend hypofyse-adenoom en dopaminerge antagonistische geneesmiddelen (bv. fenothiazines, haloperidol, clozapine, metoclopramide, domperidon, methyldopa, cimetidine); primaire hypothyreoïdie (thyrotrofinereleasing hormoon stimuleert de secretie van prolactine), of het kan idiopathisch zijn. Prolactine werkt rechtstreeks in op de hypothalamus om de amplitude en de frequentie van de pulsen van gonadotrofine-afgevend hormoon te verminderen.

Naast prolactinomen is aangetoond dat verschillende geneesmiddelen en aandoeningen zoals levercirrose, nierinsufficiëntie en hypothyreoïdie hyperprolactinemie kunnen veroorzaken. In een recente studie van Ress et al wordt hyperprolactinemie niet vaak aangetroffen bij patiënten met levercirrose, maar meestal in verband gebracht met de inname van geneesmiddelen of de aanwezigheid van comorbiditeiten waarvan bekend is dat ze hyperprolactinemie kunnen veroorzaken. De auteurs stelden daarom voor dat levercirrose, in tegenstelling tot eerdere studies, geen veel voorkomende oorzaak is van hyperprolactinemie en dat bij afwezigheid van comorbiditeiten of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze mogelijk de prolactinespiegel kunnen verhogen, duidelijke hyperprolactinemie nader moet worden onderzocht bij patiënten met levercirrose.

Hormonen betrokken bij eetlustregulatie

Leptine

Leptine is een anorexigenisch hormoon, dat voornamelijk wordt afgescheiden door witte adipocyten en serumspiegels van leptine correleren met vetweefselmassa. Het is een product van het “ob”-gen en is een peptide van 167 aminozuren. Leptine werkt op het verzadigingscentrum van de hypothalamus via specifieke receptoren (ob-R) om de voedselinname te beperken en de energie-uitgaven te verhogen.

Leptine speelt een cruciale rol in het behoud van lichaamsgewicht en glucose homeostase via centrale en perifere routes, waaronder regulering van insuline secretie door pancreascellen. Bij jonge gezonde personen vertoont de circulerende leptinespiegel een dagritme met de hoogste niveaus tijdens de middagslaap en de laagste niveaus overdag. Bij zwaarlijvige personen zijn de circulerende leptine niveaus verhoogd, maar de relatieve amplitude van hun diurnale variatie is verminderd. De diurnale leptine variaties van anorexia nervosa patiënten zijn opgeheven en de leptine niveaus zijn laag.

Het langdurige totale slaaptekort resulteert in een verminderde amplitude van het 24-uurs leptine ritme. Leptine is betrokken bij het veroorzaken van perifere insulineresistentie door de insulinewerking, en misschien de insulinesignalering, in verschillende insulineresponsieve celtypes te verminderen.

Ghreline

Ghreline is een organisch hormoon, dat primair door de maag en de twaalfvingerige darm wordt afgescheiden. Ghreline stimuleert ook de secretie van ACTH, prolactine en groeihormoon De huidige gegevens zijn gerapporteerd over de mogelijke effecten van ghreline op de slaap. Het ghrelinegehalte stijgt vóór elke aangewezen maaltijd en daalt 1 uur na het eten en het stijgt ook tijdens het eerste deel van de nacht, wat wijst op het dagritme. Ghreline niveaus stijgen na een dieet geïnduceerd gewichtsverlies en ghreline niveaus dalen bij jonge obese proefpersonen in vergelijking met magere controles.

Bij personen van middelbare leeftijd werd daarentegen geen verschil aangetoond tussen magere en zwaarlijvige personen. De normale regulatie van de ghrelinespiegel door de energiebalans lijkt dus verstoord te zijn bij het ouder worden. Gedeeltelijke slaaponthouding induceerde de verhoogde ghreline niveaus en daalde leptine niveaus. Slaapbeperking wordt geassocieerd met een toegenomen honger, die positief gecorreleerd was met een stijging van de ghreline-tot-eleptine verhouding. Aldus blijken slaaptekort en veroudering endocriene afwisseling in de energiebalans van ghreline en leptine niveaus te induceren. De rol van stamceltransplantatie en de beperkingen daarvan worden voor verschillende hormonen onderzocht.

Tabel 3. Afwijkingen (Open Tabel in een nieuw venster)