Crick was geïnteresseerd in twee fundamentele onopgeloste problemen van de biologie: hoe moleculen de overgang maken van het niet-levende naar het levende, en hoe de hersenen een bewuste geest maken. Hij realiseerde zich dat zijn achtergrond hem meer geschikt maakte voor onderzoek naar het eerste onderwerp en het gebied van de biofysica. Het was in deze periode van Cricks overgang van fysica naar biologie dat hij werd beïnvloed door zowel Linus Pauling als Erwin Schrödinger. In theorie was het duidelijk dat covalente bindingen in biologische moleculen konden zorgen voor de structurele stabiliteit die nodig was om genetische informatie in cellen vast te houden. Het bleef slechts een oefening in experimentele biologie om te ontdekken welke molecule nu precies de genetische molecule was. In de ogen van Crick onthulden Charles Darwins theorie van evolutie door natuurlijke selectie, Gregor Mendels genetica en de kennis van de moleculaire basis van de genetica, wanneer zij werden gecombineerd, het geheim van het leven. Crick had de zeer optimistische opvatting dat het leven zeer binnenkort in een reageerbuis zou worden geschapen. Sommigen (zoals collega-onderzoeker en collega Esther Lederberg) vonden echter dat Crick al te optimistisch was
Het was duidelijk dat een of andere macromolecule zoals een eiwit waarschijnlijk de genetische molecule zou zijn. Het was echter algemeen bekend dat eiwitten structurele en functionele macromoleculen zijn, waarvan sommige enzymatische reacties van cellen uitvoeren. In de jaren 40 waren er aanwijzingen gevonden die wezen op een ander macromolecuul, DNA, het andere hoofdbestanddeel van chromosomen, als een kandidaat-genetisch molecuul. In het Avery-MacLeod-McCarty experiment van 1944 toonden Oswald Avery en zijn medewerkers aan dat een erfelijk fenotypisch verschil in bacteriën kon worden veroorzaakt door hen te voorzien van een bepaald DNA-molecuul.
Echter werd ander bewijs geïnterpreteerd als een aanwijzing dat DNA structureel oninteressant was en mogelijk slechts een moleculaire steiger was voor de kennelijk interessantere eiwitmoleculen. Crick was op de juiste plaats, in de juiste gemoedstoestand, op het juiste moment (1949), om zich aan te sluiten bij het project van Max Perutz aan de Universiteit van Cambridge, en hij begon te werken aan de röntgen-kristallografie van proteïnen. Röntgen-kristallografie bood theoretisch de mogelijkheid om de moleculaire structuur van grote moleculen zoals proteïnen en DNA te onthullen, maar er waren toen ernstige technische problemen die verhinderden dat röntgen-kristallografie toepasbaar was op zulke grote moleculen.
1949-1950Edit
Crick leerde zichzelf de wiskundige theorie van röntgen-kristallografie. In de periode dat Crick röntgendiffractie bestudeerde, probeerden onderzoekers in het Cambridge-laboratorium de meest stabiele spiraalvormige conformatie van aminozuurketens in eiwitten te bepalen (de alfa-helix). Linus Pauling was de eerste die de verhouding van 3,6 aminozuren per helixdraai van de alfa-helix identificeerde. Crick was getuige van het soort fouten dat zijn medewerkers maakten bij hun mislukte pogingen om een correct moleculair model van de alfa-helix te maken; dit bleken belangrijke lessen te zijn die in de toekomst konden worden toegepast op de spiraalstructuur van DNA. Hij leerde bijvoorbeeld het belang van de structurele stijfheid die dubbele bindingen aan moleculaire structuren verlenen, wat relevant is voor zowel peptidebindingen in eiwitten als de structuur van nucleotiden in DNA.
1951-1953: DNA-structuurEdit
In 1951 en 1952 hielp Crick, samen met William Cochran en Vladimir Vand, bij de ontwikkeling van een wiskundige theorie van röntgendiffractie door een spiraalvormig molecuul. Dit theoretische resultaat kwam goed overeen met röntgengegevens voor eiwitten die reeksen aminozuren bevatten in de alfa-helixconformatie. De theorie van de spiraalvormige diffractie bleek ook nuttig te zijn voor het begrijpen van de structuur van DNA.
Laat in 1951 begon Crick samen te werken met James Watson in het Cavendish Laboratory aan de Universiteit van Cambridge, Engeland. Met behulp van “Foto 51” (de röntgendiffractieresultaten van Rosalind Franklin en haar afgestudeerde student Raymond Gosling van King’s College London, aan hen gegeven door Gosling en Franklins collega Wilkins) ontwikkelden Watson en Crick samen een model voor een spiraalvormige structuur van DNA, dat zij in 1953 publiceerden. Voor dit en hun latere werk kregen zij in 1962 samen met Wilkins de Nobelprijs voor de Fysiologie of de Geneeskunde.
Toen Watson naar Cambridge kwam, was Crick een 35-jarige afgestudeerde student (vanwege zijn werk tijdens de Tweede Wereldoorlog) en Watson was pas 23, maar had al een doctoraat behaald. Ze deelden een interesse in het fundamentele probleem hoe genetische informatie in moleculaire vorm kon worden opgeslagen. Watson en Crick spraken eindeloos over DNA en het idee dat het mogelijk zou kunnen zijn een goed moleculair model te raden van de structuur ervan. Een belangrijk stuk experimenteel verkregen informatie kwam van röntgendiffractiebeelden die waren verkregen door Wilkins, Franklin, en Gosling. In november 1951 kwam Wilkins naar Cambridge en deelde zijn gegevens met Watson en Crick. Alexander Stokes (een andere expert in spiraalvormige diffractietheorie) en Wilkins (beiden aan King’s College) waren tot de conclusie gekomen dat de röntgendiffractiegegevens voor DNA erop wezen dat het molecuul een spiraalvormige structuur had – maar Franklin betwistte deze conclusie ten stelligste. Gestimuleerd door hun discussies met Wilkins en door wat Watson te weten kwam toen hij een lezing van Franklin over haar werk aan DNA bijwoonde, produceerden Crick en Watson een foutief eerste model van DNA en lieten dat zien. Hun haast om een model van de DNA-structuur te produceren werd gedeeltelijk ingegeven door de wetenschap dat zij moesten concurreren met Linus Pauling. Gezien Pauling’s recente succes met de ontdekking van de alpha-helix, vreesden zij dat Pauling ook de eerste zou kunnen zijn die de structuur van DNA zou bepalen.
Velen hebben gespeculeerd over wat er gebeurd zou kunnen zijn als Pauling in mei 1952 naar Groot-Brittannië had kunnen reizen zoals gepland. Door zijn politieke activiteiten werd zijn reis echter beperkt door de regering van de Verenigde Staten en hij bezocht het Verenigd Koninkrijk pas later, op dat moment ontmoette hij geen van de DNA-onderzoekers in Engeland. In ieder geval hield hij zich op dat moment bezig met proteïnen, niet met DNA. Watson en Crick werkten officieel niet aan DNA. Crick was bezig met het schrijven van zijn proefschrift; Watson had ook ander werk, zoals het proberen te verkrijgen van kristallen van myoglobine voor röntgendiffractie-experimenten. In 1952 voerde Watson röntgendiffractie uit op het tabaksmozaïekvirus en vond resultaten die erop wezen dat het een spiraalvormige structuur had. Na één keer gefaald te hebben, waren Watson en Crick nu enigszins terughoudend om het opnieuw te proberen en werd het hen een tijdlang verboden verdere pogingen te ondernemen om een moleculair model van DNA te vinden.
Van groot belang voor de modelbouw van Watson en Crick was het inzicht van Rosalind Franklin in de basischemie, die aangaf dat de hydrofiele fosfaathoudende ruggengraten van de nucleotideketens van DNA zo moesten worden geplaatst dat ze een wisselwerking aangingen met watermoleculen aan de buitenkant van het molecuul, terwijl de hydrofobe basen in de kern moesten worden samengepakt. Franklin deelde deze chemische kennis met Watson en Crick toen zij hen erop wees dat hun eerste model (uit 1951, met de fosfaten binnenin) duidelijk fout was.
Crick beschreef wat hij zag als het falen van Wilkins en Franklin om samen te werken en te werken aan het vinden van een moleculair model van DNA als een belangrijke reden waarom hij en Watson uiteindelijk een tweede poging ondernamen om dat te doen. Zij vroegen en kregen hiervoor toestemming van zowel William Lawrence Bragg als Wilkins. Om hun model van DNA te construeren, maakten Watson en Crick gebruik van informatie uit ongepubliceerde röntgendiffractiebeelden van Franklin (getoond op bijeenkomsten en vrijelijk gedeeld door Wilkins), inclusief voorlopige verslagen van Franklins resultaten/foto’s van de röntgenbeelden die waren opgenomen in een geschreven voortgangsrapport voor het King’s College laboratorium van Sir John Randall uit eind 1952.
Het is een punt van discussie of Watson en Crick toegang hadden moeten hebben tot Franklins resultaten zonder haar medeweten of toestemming, en voordat zij de kans had om de resultaten van haar gedetailleerde analyse van haar röntgendiffractiegegevens, die in het voortgangsrapport waren opgenomen, formeel te publiceren. Watson en Crick vonden echter dat haar standvastige bewering dat volgens haar gegevens een spiraalvormige structuur niet de enige mogelijke vorm voor DNA was, niet klopte, zodat zij voor een dilemma stonden. In een poging om deze kwestie op te helderen publiceerde Max Ferdinand Perutz later wat er in het voortgangsrapport had gestaan, en suggereerde dat er niets in het rapport stond dat Franklin zelf niet had gezegd in haar lezing (bijgewoond door Watson) eind 1951. Verder legde Perutz uit dat het rapport bestemd was voor een commissie van de Medical Research Council (MRC) die was opgericht om “contact te leggen tussen de verschillende groepen mensen die voor de Council werkten”. Randall’s en Perutz’s laboratoria werden beide gefinancierd door de MRC.
Het is ook niet duidelijk hoe belangrijk Franklin’s ongepubliceerde resultaten uit het voortgangsrapport eigenlijk waren voor de modelbouw door Watson en Crick. Nadat in de jaren dertig de eerste ruwe röntgendiffractiebeelden van DNA waren verzameld, had William Astbury gesproken over stapelingen van nucleotiden met tussenruimten van 3,4 angström (0,34 nanometer) in DNA. Een verwijzing naar Astbury’s eerdere werk op het gebied van röntgendiffractie was een van de slechts acht verwijzingen in Franklins eerste artikel over DNA. Analyse van Astbury’s gepubliceerde DNA-resultaten en de betere röntgendiffractiebeelden die door Wilkins en Franklin waren verzameld, onthulden de spiraalvormige aard van DNA. Het was mogelijk om het aantal basen te voorspellen die binnen één draai van de DNA-helix gestapeld zijn (10 per draai; een volledige draai van de helix is 27 angströms in de compacte A-vorm, 34 angströms in de nattere B-vorm). Wilkins deelde deze informatie over de B-vorm van DNA met Crick en Watson. Crick zag de röntgenfoto’s van Franklins B-vorm (Foto 51) pas nadat het model van de dubbele helix van DNA was gepubliceerd.
Eén van de weinige referenties die Watson en Crick aanhaalden toen zij hun model van DNA publiceerden, was naar een gepubliceerd artikel waarin het DNA-model van Sven Furberg was opgenomen dat de basen aan de binnenkant had. Het model van Watson en Crick was dus niet het eerste “basen in”-model dat werd voorgesteld. De resultaten van Furberg hadden ook de juiste oriëntatie van de DNA-suikers ten opzichte van de basen aangegeven. Tijdens het bouwen van hun model ontdekten Crick en Watson dat een antiparallelle oriëntatie van de twee nucleotideketenruggengraten het beste werkte om de basenparen in het midden van een dubbele helix te oriënteren. Crick’s toegang tot Franklin’s voortgangsrapport van eind 1952 is wat Crick ervan overtuigd maakte dat DNA een dubbele helix was met antiparallelle ketens, maar er waren andere redeneerketens en informatiebronnen die ook tot deze conclusies leidden.
Als gevolg van het verlaten van King’s College voor Birkbeck College, werd Franklin door John Randall gevraagd om haar werk aan DNA op te geven. Toen het Wilkins en de supervisors van Watson en Crick duidelijk werd dat Franklin naar de nieuwe baan ging, en dat Linus Pauling aan de structuur van DNA werkte, waren zij bereid Franklins gegevens met Watson en Crick te delen, in de hoop dat zij een goed model van DNA zouden kunnen vinden voordat Pauling daartoe in staat was. Franklins röntgendiffractiegegevens voor DNA en haar systematische analyse van de structurele kenmerken van DNA waren nuttig voor Watson en Crick om hen naar een juist moleculair model te leiden. Het belangrijkste probleem voor Watson en Crick, dat niet kon worden opgelost door de gegevens van King’s College, was te raden hoe de nucleotidebasen zich in de kern van de DNA-dubbele helix nestelen.
Een andere sleutel tot het vinden van de juiste structuur van DNA waren de zogenaamde Chargaff-ratio’s, experimenteel bepaalde verhoudingen van de nucleotide-subeenheden van DNA: de hoeveelheid guanine is gelijk aan cytosine en de hoeveelheid adenine is gelijk aan thymine. Een bezoek van Erwin Chargaff aan Engeland, in 1952, versterkte de relevantie van dit belangrijke feit voor Watson en Crick. Het belang van deze verhoudingen voor de structuur van DNA werd pas ingezien toen Watson, volhardend in het bouwen van structurele modellen, zich realiseerde dat A:T en C:G paren structureel gelijk zijn. In het bijzonder is de lengte van elk basenpaar gelijk. Chargaff had Watson er ook op gewezen dat, in het waterige, zoute milieu van de cel, de overheersende tautomeren van de pyrimidinebasen (C en T) de amine- en ketoconfiguraties van cytosine en thymine zouden zijn, in plaats van de imino- en enolvormen die Crick en Watson hadden aangenomen. Zij raadpleegden Jerry Donohue die de meest waarschijnlijke structuren van de nucleotide basen bevestigde. De basenparen worden bijeengehouden door waterstofbruggen, dezelfde niet-covalente interactie die de α-helix van eiwitten stabiliseert. De juiste structuren waren essentieel voor de positionering van de waterstofbruggen. Deze inzichten leidden Watson tot het afleiden van de ware biologische relaties van de A:T en C:G paren. Na de ontdekking van de waterstofbruggen van de A:T- en C:G-paren hadden Watson en Crick al snel hun antiparallelle, dubbele schroeflijnmodel van DNA, waarbij de waterstofbruggen in de kern van de helix een manier boden om de twee complementaire strengen “open te ritsen” voor gemakkelijke replicatie: de laatste belangrijke vereiste voor een waarschijnlijk model van de genetische molecule. Hoe belangrijk Cricks bijdragen aan de ontdekking van het model van de dubbele spiraal van het DNA ook waren, hij verklaarde dat hij zonder de kans om met Watson samen te werken de structuur niet zelf zou hebben gevonden.
Crick deed wel een voorzichtige poging om enkele experimenten uit te voeren op het gebied van de basenparen van nucleotiden, maar hij was meer een theoretisch bioloog dan een experimenteel bioloog. Er was nog een bijna-ontdekking van de regels voor basenparen in het begin van 1952. Crick was begonnen na te denken over interacties tussen de basen. Hij vroeg John Griffith om te proberen aantrekkelijke interacties tussen de DNA-basen te berekenen op basis van chemische principes en kwantummechanica. Griffith’s beste gok was dat A:T en G:C aantrekkelijke paren waren. In die tijd was Crick niet op de hoogte van de regels van Chargaff en hij maakte weinig gebruik van de berekeningen van Griffith, hoewel het hem wel aan het denken zette over complementaire replicatie. De identificatie van de juiste regels voor basenparen (A-T, G-C) werd bereikt door Watson te laten “spelen” met kartonnen uitgeknipte modellen van de nucleotidebasen, ongeveer zoals Linus Pauling een paar jaar eerder de eiwit-alfa-helix had ontdekt. De ontdekking van de DNA dubbele helix structuur door Watson en Crick werd mogelijk gemaakt door hun bereidheid om theorie, modellering en experimentele resultaten te combineren (zij het meestal door anderen gedaan) om hun doel te bereiken.
De DNA dubbele helix structuur voorgesteld door Watson en Crick was gebaseerd op “Watson-Crick” bindingen tussen de vier basen die het meest voorkomen in DNA (A, C, T, G) en RNA (A, C, U, G). Later onderzoek toonde echter aan dat voor driestrengige, vierstrengige en andere complexere DNA-moleculaire structuren Hoogsteen-basenparen nodig waren. Het hele gebied van de synthetische biologie begon met werk van onderzoekers als Erik T. Kool, waarbij andere basen dan A, C, T en G worden gebruikt in een synthetisch DNA. Naast synthetisch DNA zijn er ook pogingen om synthetische codons, synthetische endonucleasen, synthetische eiwitten en synthetische zinkvingers te construeren. Met synthetisch DNA zouden er, in plaats van 43 codons, n3 codons kunnen zijn als er n nieuwe basen zijn. Er wordt momenteel onderzoek gedaan om te zien of codons kunnen worden uitgebreid tot meer dan 3 basen. Deze nieuwe codons kunnen coderen voor nieuwe aminozuren. Deze synthetische moleculen kunnen niet alleen in de geneeskunde worden gebruikt, maar ook bij het maken van nieuwe materialen.
De ontdekking werd gedaan op 28 februari 1953; het eerste Watson/Crick-paper verscheen in Nature op 25 april 1953. Sir Lawrence Bragg, de directeur van het Cavendish Laboratory, waar Watson en Crick werkten, hield op donderdag 14 mei 1953 een voordracht in de Guy’s Hospital Medical School in Londen, die resulteerde in een artikel van Ritchie Calder in de News Chronicle van Londen, op vrijdag 15 mei 1953, getiteld “Why You Are You. Dichterbij het geheim van het leven.” Het nieuws bereikte de lezers van The New York Times de volgende dag; Victor K. McElheny, bij het onderzoek van zijn biografie, “Watson and DNA: Making a Scientific Revolution”, een knipsel vond van een zes-paragrafen artikel in de New York Times, geschreven vanuit Londen en gedateerd op 16 mei 1953 met de kop “Vorm van ‘levenseenheid’ in cel wordt gescand.” Het artikel stond in een vroege editie en werd daarna verwijderd om plaats te maken voor nieuws dat belangrijker werd geacht. (De New York Times publiceerde vervolgens een langer artikel op 12 juni 1953). De universiteitskrant Varsity publiceerde ook een kort artikel over de ontdekking op zaterdag 30 mei 1953. Braggs oorspronkelijke aankondiging van de ontdekking op een Solvay-conferentie over eiwitten in België op 8 april 1953 werd door de Britse pers niet vermeld.
In een handgeschreven brief van zeven bladzijden aan zijn zoon op een Britse kostschool op 19 maart 1953 legde Crick zijn ontdekking uit. Hij begon de brief met “Mijn lieve Michael, Jim Watson en ik hebben waarschijnlijk een zeer belangrijke ontdekking gedaan…”. De brief werd op 10 april 2013 bij Christie’s New York ter veiling aangeboden met een schatting van $ 1 tot $ 2 miljoen, en verkocht uiteindelijk voor $ 6.059.750, het grootste bedrag dat ooit voor een brief op een veiling is betaald.
Sydney Brenner, Jack Dunitz, Dorothy Hodgkin, Leslie Orgel, en Beryl M. Oughton, waren enkele van de eersten die in april 1953 het model van de structuur van DNA zagen, geconstrueerd door Crick en Watson; op dat moment werkten zij op de afdeling scheikunde van de Universiteit van Oxford. Allen waren onder de indruk van het nieuwe DNA-model, vooral Brenner die later met Crick in Cambridge werkte in het Cavendish Laboratory en het nieuwe Laboratory of Molecular Biology. Volgens wijlen Dr. Beryl Oughton, later Rimmer, reisden ze allemaal samen in twee auto’s toen Dorothy Hodgkin hen aankondigde dat ze naar Cambridge zouden gaan om het model van de structuur van DNA te bekijken. Orgel werkte later ook samen met Crick aan het Salk Institute for Biological Studies.
Nadat Crick was overleden, zijn er beschuldigingen geweest dat hij LSD zou hebben gebruikt toen hij op het idee van de helixstructuur van het DNA kwam. Hoewel hij vrijwel zeker LSD heeft gebruikt, is het onwaarschijnlijk dat hij dat al in 1953 deed.
Moleculaire biologieEdit
In 1954, op 37-jarige leeftijd, voltooide Crick zijn doctoraalscriptie: “X-Ray Diffraction: Polypeptides and Proteins” en ontving zijn graad. Crick werkte vervolgens in het laboratorium van David Harker aan het Brooklyn Polytechnic Institute, waar hij zijn vaardigheden in de analyse van röntgendiffractiegegevens voor proteïnen verder ontwikkelde, waarbij hij zich vooral bezighield met ribonuclease en de mechanismen van de proteïnesynthese. David Harker, de Amerikaanse röntgen-kristallograaf, werd beschreven als “de John Wayne van de kristallografie” door Vittorio Luzzati, een kristallograaf aan het Centrum voor Moleculaire Genetica in Gif-sur-Yvette bij Parijs, die had samengewerkt met Rosalind Franklin.
Na de ontdekking van het dubbele helix model van DNA, richtten de interesses van Crick zich al snel op de biologische implicaties van de structuur. In 1953 publiceerden Watson en Crick nog een artikel in Nature waarin stond: “het lijkt daarom waarschijnlijk dat de precieze volgorde van de basen de code is die de genetische informatie draagt”.
In 1956 speculeerden Crick en Watson over de structuur van kleine virussen. Zij suggereerden dat bolvormige virussen, zoals het Tomato bushy stunt virus, een icosahedrale symmetrie hadden en waren opgebouwd uit 60 identieke subeenheden.
Na zijn korte verblijf in New York keerde Crick terug naar Cambridge waar hij tot 1976 werkte, waarna hij naar Californië verhuisde. Crick hield zich bezig met verschillende samenwerkingsverbanden op het gebied van röntgendiffractie, zoals die met Alexander Rich over de structuur van collageen. Crick dreef echter snel af van voortgezet werk dat verband hield met zijn expertise in de interpretatie van röntgendiffractiepatronen van eiwitten.
George Gamow richtte een groep wetenschappers op die geïnteresseerd waren in de rol van RNA als intermediair tussen DNA als de genetische opslagmolecule in de celkern en de synthese van eiwitten in het cytoplasma (de RNA Tie Club). Voor Crick was het duidelijk dat er een code moest zijn waarmee een korte reeks nucleotiden een bepaald aminozuur in een nieuw gesynthetiseerd eiwit kon specificeren. In 1956 schreef Crick een informeel artikel over het genetische coderingsprobleem voor de kleine groep wetenschappers in Gamow’s RNA-groep. In dit artikel besprak Crick de bewijzen die het idee ondersteunden dat er een gemeenschappelijke set van ongeveer 20 aminozuren was die gebruikt werden om proteïnen te synthetiseren. Crick stelde voor dat er een overeenkomstige set van kleine “adaptormoleculen” was die een waterstofbrug zouden vormen naar korte sequenties van een nucleïnezuur, en ook een verbinding zouden vormen met een van de aminozuren. Hij onderzocht ook de vele theoretische mogelijkheden waarmee korte nucleïnezuurreeksen zouden kunnen coderen voor de 20 aminozuren.
Tijdens het midden en het einde van de jaren 1950 was Crick intellectueel zeer betrokken bij het oplossen van het mysterie van hoe eiwitten worden gesynthetiseerd. In 1958 was het denken van Crick volwassener geworden en kon hij alle hoofdkenmerken van het eiwitsyntheseproces overzichtelijk op een rij zetten:
- genetische informatie opgeslagen in de volgorde van DNA-moleculen
- een “boodschapper” RNA-molecuul om de instructies voor het maken van één eiwit naar het cytoplasma te brengen
- adaptormoleculen (“ze kunnen nucleotiden bevatten”) om korte sequenties van nucleotiden in de RNA boodschappermoleculen te koppelen aan specifieke aminozuren
- ribonucleïne-eiwitcomplexen die de assemblage van aminozuren tot eiwitten katalyseren volgens het boodschapper-RNA
De adaptormoleculen bleken uiteindelijk tRNA’s te zijn en de katalytische “ribonucleïne-eiwitcomplexen” werden bekend als ribosomen. Een belangrijke stap was het latere inzicht (in 1960) dat het boodschapper-RNA niet hetzelfde was als het ribosomaal RNA. Dit alles gaf echter geen antwoord op de fundamentele theoretische vraag naar de precieze aard van de genetische code. In zijn artikel van 1958 speculeerde Crick, net als anderen, dat een triplet van nucleotiden kon coderen voor een aminozuur. Een dergelijke code zou “ontaard” kunnen zijn, met 4×4×4=64 mogelijke tripletten van de vier nucleotide-subeenheden, terwijl er slechts 20 aminozuren waren. Sommige aminozuren zouden meerdere triplet-codes kunnen hebben. Crick onderzocht ook andere codes waarin, om verschillende redenen, slechts enkele van de tripletten werden gebruikt, waardoor op “magische” wijze slechts de 20 benodigde combinaties werden geproduceerd. Experimentele resultaten waren nodig; theorie alleen kon de aard van de code niet bepalen. Crick gebruikte ook de term “centraal dogma” om een idee samen te vatten dat impliceert dat de genetische informatiestroom tussen macromoleculen in wezen eenrichtingsverkeer zou zijn:
DNA → RNA → Eiwit
Sommige critici dachten dat Crick, door het woord “dogma” te gebruiken, impliceerde dat dit een regel was die niet in twijfel kon worden getrokken, maar hij bedoelde eigenlijk alleen maar dat het een dwingend idee was zonder veel solide bewijsmateriaal om het te ondersteunen. In zijn denken over de biologische processen die DNA-genen verbinden met proteïnen, maakte Crick expliciet onderscheid tussen de betrokken materialen, de vereiste energie, en de informatiestroom. Crick concentreerde zich op deze derde component (informatie) en dit werd het ordenende principe van wat bekend werd als moleculaire biologie. Crick was tegen die tijd een zeer invloedrijk theoretisch moleculair bioloog geworden.
Het bewijs dat de genetische code een gedegenereerde triplet code is, kwam uiteindelijk uit genetica-experimenten, waarvan sommige door Crick werden uitgevoerd. De details van de code kwamen vooral uit het werk van Marshall Nirenberg en anderen, die synthetische RNA-moleculen synthetiseerden en deze gebruikten als sjablonen voor in vitro eiwitsynthese. Nirenberg maakte zijn resultaten voor het eerst bekend aan een klein publiek in Moskou op een conferentie in 1961. Cricks reactie was dat hij Nirenberg uitnodigde om zijn lezing voor een groter publiek te houden.