… Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie is het percentage zwaarlijvigen in 2008 verdubbeld sinds 1980. Bovendien hadden meer dan 1,4 miljard volwassenen (35%) wereldwijd overgewicht en 11% obesitas, en deze aandoeningen kunnen leiden tot meerdere soorten ziekten en de dood als ze niet worden behandeld. Jaarlijks sterven meer dan 3,4 miljoen volwassenen aan obesitas en dit kan worden toegeschreven aan diabetes (44%), hartziekten (23%) en kanker (tot 41%). Wat kanker betreft, hebben studies een nauw verband aangetoond tussen overgewicht en het verhoogde risico op slokdarm-, pancreas-, colorectale, endometrium-, borst- en nierkanker. Zwaarlijvigheid wordt ook in verband gebracht met niet-alcoholische vette leverziekte (NAFLD) en niet-alcoholische steatohepa- titis (NASH) en de ontwikkeling van leverkanker . Deze waarnemingen worden nog verergerd door de directe en indirecte kosten die uiteindelijk de nationale productiviteit aantasten. Obesitas wordt veroorzaakt door een onevenwicht tussen calorie-inname en -verbruik en een sedentaire levensstijl. Bovendien is er de laatste 30 jaar een progressieve stijging geweest van de dagelijkse calorie-inname van westerse diëten . Interessant is dat de totale inname van verzadigde vetzuren en de inname van verzadigde vetzuren als percentage van de energieconsumptie in de laatste 30 jaar is gedaald. De toename van de calorie-inname is daarom waarschijnlijk het gevolg van een koolhydraatrijk dieet. Dit wordt ondersteund door de gegevens van het Amerikaanse National Center for Health Statistics, waaruit blijkt dat de koolhydraatinname per dag tussen 1971 en 2004 bij mannen met 67,7 gram en bij vrouwen met 62,4 gram is toegenomen. In het westerse dieet is een belangrijke bron van koolhydraten zoetstoffen, en de consumptie van zoetstoffen is de laatste 30 jaar gestegen van 33 tot 43 kg per persoon . Ze zijn te vinden in bewerkte voedingsmiddelen, gebakken waren, specerijen, frisdranken, snoep, zuivelproducten en geconcentreerde vruchtensappen. Fructose maakt meer dan 40% van de zoetstofconsumptie uit, en de consumptie van maïssiroop met een hoog fructosegehalte (HFCS) is tussen 1970 en 1990 met meer dan 1000% gestegen . Tot de jaren zestig bleef sucrose de zoetstof bij uitstek. In die tijd kreeg HFCS echter de voorkeur als zoetstof vanwege de grotere zoetkracht, de langere houdbaarheid, de lagere kosten en het vermogen om voedsel langer vochtig te houden . Zo steeg de consumptie van frisdranken tussen 1950 en 2000 van 37,9 L tot meer dan 189,3 L per jaar . De monosacharide kan worden opgesomd als sacharose (50% fructose en 50% glucose) of HFCS (55-65% fructose). De parallelle stijging van de consumptie van HFCS en zwaarlijvigheid gedurende de laatste 30 jaar heeft geleid tot de suggestie van een correlatie tussen de inname ervan en de progressie van ziekten bij de mens. In dit overzicht bespreken we de bekende fysiologische effecten van fructose als gevolg van overconsumptie in westerse diëten. Fructose wordt heel anders gemetaboliseerd dan glucose; de metabole lotgevallen en effecten zijn dus verschillend. In dit licht kan fructose bijdragen aan de ontwikkeling van het metabool syndroom bestaande uit gewichtstoename, insulineresistentie, hypertriglyceridemie, en hypertensie , die op hun beurt geassocieerd worden met de ontwikkeling van diabetes , ontsteking , en lipogenese . Fructose kan de doorlaatbaarheid van de darm en het vrijkomen van endotoxine verhogen en de mitochondriale functie, het vrijkomen van ontstekingsbevorderende cytokinen, de insulinesignalering en de DNA-beschadiging beïnvloeden. Urinezuurspiegels worden verhoogd door diëten met een hoog fructosegehalte, waarvan bekend is dat ze hypertenie en cardiovasculaire problemen induceren of de neurogenese in de hippocampus verminderen. Afgezien hiervan wordt fructose geacht gedeeltelijk verantwoordelijk te zijn voor de ontwikkeling van kanker, met name hepatocellulair carcinoom (HCC) . Een aantal van deze fructose-functies en mogelijke effecten op de fysiologie en de ziekte zullen in het volgende hoofdstuk nader worden besproken. Hoewel glucose en fructose dezelfde chemische formule hebben (C 6 H 12 O 6 ), verschilt hun chemische structuur door de substitutie van een hemiacetaalgroep op positie 1 van de glucose-koolstofketen naar een hemiketaalgroep op positie 2 in fructose . Bovendien is een waterstofatoom van glucose gesubstitueerd tot het radicaal CH 2 OH dat in fructose aanwezig is (figuur 1). Deze eenvoudige structuurwijzigingen resulteren in totaal verschillende absorptie- en stofwisselingseigenschappen, die fundamentele implicaties hebben voor de celfuncties en ziekteprocessen van fructose. Wanneer grote hoeveelheden suiker in de darm aankomen, worden ze door disachariden gesplitst in kleinere glucose- en fructose-eenheden. Glucose wordt door de darm geabsorbeerd door een natrium-afhankelijke glucose-transporter. Fructose daarentegen wordt in het duodenum en het jejunum geabsorbeerd door de fructose-specifieke transporter glucose transporter 5 (GLUT5) . Vervolgens komen beide stoffen in de portale circulatie van de lever terecht, waar zij door de lever worden opgenomen of door de circulatie naar andere organen worden getransporteerd via de specifieke oplosmiddeldrager familie 2 van GLUTs . Glucose wordt in de hepatocyten en de meeste andere celtypes getransporteerd door de glucose-specifieke insuline-afhankelijke transporter GLUT4. Zodra glucose in de hepatocyten is opgenomen, ondergaat het glycolyse, waarbij glucokinase glucose fosforyleert tot glucose-6-fosfaat dat kan worden omgezet in glycogeen of verder kan worden gemetaboliseerd door de pentosefosfaatroute (PPP) of glycolyse om lipiden, aminozuren en pyruvaat te genereren en uiteindelijk energie in de tricarbonzuurcyclus (TCA-cyclus). Wanneer de glucoseconcentratie in de bloedbaan verhoogd is, komt er insuline vrij uit de pancreas-bètacellen. Dit verhoogt de dichtheid van glucosetransporteurs op het oppervlak van cellen om de opname van glucose te vergemakkelijken. Evenzo bevordert insuline de glycogeenvorming door de transcriptie van glucokinase te verhogen via de activiteit van sterol regulatory element binding protein 1c en door de indirecte remming van de fosforylering van glucose-6-fosfaat via fosofructokinase door de downstream-productie van ATP (adenosinetrifosfaat) en citraat . Fructose wordt daarentegen de cel in getransporteerd door de insuline-onafhankelijke, fructose-specifieke transporter GLUT5, die een beperkte affiniteit heeft voor andere suikers. De lever is de belangrijkste plaats van fructosemetabolisme en verwijdert tot 70% van de portale fructose, waardoor de resterende 30% voor metabolisme door andere weefsels overblijft. GLUT5 komt tot expressie in verschillende andere weefsels, waaronder de nieren, spier- en skeletweefsels, testis, vet, en hersenen . Belangrijk is dat GLUT5 niet reageert op insuline, waardoor de fructose-opname niet wordt geremd. In de cel wordt fructose door fructokinase gefosforyleerd tot fruc-tose-1-fosfaat en vervolgens door aldolase B gesplitst tot glyceraldehyde en dihy-droxyacetonfosfaat. Zowel glyceraldehyde als dihy-droxyacetonfosfaat kunnen vervolgens worden omgezet in glycerol-3-fosfaat of glyceraldehyde-3-fosfaat. Deze triosefosfaten kunnen verder worden gemetaboliseerd om backbones te genereren voor fosfolipiden en triacylglycerolsynthese. Glycerol-3-fosfaat kan acylglycerolmoleculen produceren, die vervolgens worden gebruikt voor de synthese van lipo-proteïnen met zeer lage dichtheid. Glyceraldehyde-3-fosfaat kan opnieuw de glycolyse ingaan om pyruvaat, acetyl-CoA, ATP en citraat te produceren via de TCA-cyclus. Verder kan cytosolisch acetyl-CoA koolstof leveren voor de novo lipogenese (DNL) en lange-keten vetzuren, die worden veresterd tot triglyceriden. Belangrijk is dat de invoer van glyceraldehyde-3-fosfaat in de glycolyse de twee snelheidslimiterende stappen van glucokinase en glucose-6-fosfaat omzeilt. Bovendien is fructokinase onafhankelijk van insuline en citraat, waardoor fructokinase een sus- tente en continue activering kan hebben en ongevoelig is voor eventuele negatieve feedback loops. Bovendien bestaat KHK in twee isovormen, KHK A en C, waarbij C de voornaamste hepatische isovorm is en een K m heeft die 10 maal groter is dan glucokinase. KHK gebruikt ATP en put het intracellu- re ATP- en fosfaatniveau snel uit als gevolg van het hoge fructosemetabolisme en verhoogt de pool van adenosinedifosfaat (ADP) en adenosinemonofosfaat (AMP). Interessant is dat in studies betreffende diëten met een hoog fructosegehalte, KHK C verhoogd is, fructose zeer snel metaboliseert en de ATP-spiegels uitput. De resulterende hoge AMP-niveaus kunnen dan AMP deaminase-1 activeren om AMP om te zetten in inosinemonofosfaat en urinezuur. Van urinezuur is bekend dat het een rol speelt bij de ontwikkeling van hypertensie. Bovendien hebben studies met KHK A/C-nul muizen die gevoed werden met een vet- en sacharose-rijk dieet aangetoond dat bij de controlemuizen van het wilde type de ontsteking, steatose en fibrose toenamen, terwijl deze veranderingen bij de knock-out muizen werden voorkomen. Glucose kan gemakkelijk worden omgezet in fructose via de polyolroute. Deze weg bestaat uit twee enzymatische stappen, waarbij glucose door aldose reduc- tase wordt gemetaboliseerd tot sorbitol en NADP+ en vervolgens door sorbital dehydrogenase wordt omgezet in fructose. In gevallen waarin aldose reductase sterk tot expressie komt of geactiveerd is in de lever, zoals bij diabetes, is het dus waarschijnlijk dat fructose afgeleid van glucose ongewenste metabole en ontstekingsgevolgen kan hebben. Om …