Vraag

Wanneer heeft levalbuterol (Xopenex®) de voorkeur boven albuterol?

Antwoord van Darrell Hulisz, PharmD Associate Professor, Department of Family Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio; Clinical Pharmacist, University Hospitals, Case Medical Center, Cleveland, Ohio

Albuterol is de meest voorgeschreven geïnhaleerde bèta-2 agonist en wordt beschouwd als een geneesmiddel bij uitstek voor het omkeren van acuut bronchospasme. Albuterol is een 50:50 racemisch mengsel van (R)-albuterol (levalbuterol), het farmacologisch actieve enantiomeer, en (S)-albuterol, dat weinig of geen bronchodilaterende activiteit heeft. (R)-albuterol heeft een 100-voudig sterkere binding aan bèta-2-receptoren dan (S)-albuterol.

De ontwikkeling van levalbuterol was gebaseerd op de volgende voorgestelde voordelen ten opzichte van racemisch albuterol: minder episoden van voorbijgaande tachycardie, betere verdraagbaarheid, en vergelijkbare of grotere werkzaamheid. Uit een onderzoek van de literatuur blijkt welke patiënten het meest baat hebben bij levalbuterol.

Bij volwassen en pediatrische patiënten met astma is in klinisch onderzoek een lagere gemiddelde hartslag aangetoond bij patiënten die levalbuterol gebruiken in vergelijking met racemische albuterol. De grootte van dit verschil is bescheiden, maar het kan klinisch significant zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, structurele hartaandoeningen of hartaandoeningen die kunnen verergeren door een episode van tachycardie (bijv. gedecompenseerd hartfalen).

Andere studies laten geen verschil zien in de gemiddelde hartfrequentie wanneer de 2 geneesmiddelen head-to-head worden vergeleken. Omdat het nadelige effect van een verhoogde hartslag voor alle beta-agonisten geldt, wordt verwacht dat gelijkwaardige doses levalbuterol en racemisch albuterol een vergelijkbare mate van tachycardie veroorzaken. Met andere woorden, de voorbijgaande tachycardie die zowel bij levalbuterol als bij racemisch albuterol wordt waargenomen, is hoogstwaarschijnlijk dosisafhankelijk.

Of levalbuterol beter wordt verdragen, is enigszins omstreden. Schadelijke effecten van racemische albuterol, vooral bij overmatig gebruik, zijn onder meer hypokaliëmie, tachyfylaxie, en zelfs verhoogde mortaliteit. (S)-albuterol heeft geen bronchodilatatorwerking en wordt 10-maal langzamer gemetaboliseerd dan levalbuterol, en sommigen hebben getheoretiseerd dat het ook negatieve effecten kan hebben, zoals een verslechtering van de luchtwegreactiviteit of pro-inflammatoire effecten. Dit zou kunnen resulteren in een preferentiële accumulatie van het (S)-isomeer boven (R)-albuterol in de longen, mogelijk resulterend in paradoxaal bronchospasme.

Nowak en collega’s vergeleken de effecten van vernevelde levalbuterol met die van racemische albuterol bij 627 volwassenen met een acute astma-exacerbatie. Patiënten werden willekeurig toegewezen om ofwel levalbuterol 1,25 mg ofwel albuterol 2,5 mg om de 20 minuten te krijgen bij een spoedopname, daarna om de 40 minuten gedurende 3 extra doses, daarna zo vaak als klinisch noodzakelijk gedurende 24 uur. Alle patiënten kregen ook prednison 40 mg. Levalbuterol verhoogde het geforceerde expiratoire volume met bijna 40% vergeleken met racemische albuterol, wat overeenkomt met een vermindering van 40% in vereiste ziekenhuisopnames vergeleken met racemische albuterol. Het voordeel van levalbuterol was vooral duidelijk bij patiënten met ernstig astma die hoge niveaus van (S)-albuterol hadden (> 1095 mg/mL). Hoge circulerende niveaus van -albuterol worden verondersteld het resultaat te zijn van overmatig gebruik van racemisch albuterol. Het aantal astmarecidieven dat 30 dagen na de acute exacerbatie optrad, verschilde niet tussen de 2 groepen.

Een prospectief, multicenter, gerandomiseerd, open-label onderzoek bestudeerde gehospitaliseerde patiënten met acute astma of chronisch obstructieve longziekte (COPD) en vergeleek behandeling met verneveld levalbuterol 1,25 mg om de 6-8 uur en behandeling met racemisch albuterol 2,5 mg om de 1-4 uur. Er waren aanzienlijk minder totale vernevelingen nodig met levalbuterol, en er was geen verhoogde behoefte aan reddingsaërosolen tijdens de 14 dagen van ziekenhuisopname. De meeste andere uitkomstmaten waren vergelijkbaar tussen de 2 groepen, inclusief kosten en longfunctie-onderzoeken.

Truitt en collega’s voerden een retrospectief overzicht uit van in het ziekenhuis opgenomen patiënten met astma of COPD en kwamen tot vergelijkbare conclusies. In een overzicht van de literatuur concludeerden Ameredes en Calhoun dat het voordeel van levalbuterol ten opzichte van albuterol het grootst kan zijn bij patiënten met matige tot ernstige astma, met name bij degenen met overmatig gebruik van albuterol.

De kosten zijn van primair belang bij het vergelijken van de 2 middelen. Vóór januari 2009 waren generieke MDI-formuleringen van albuterol op grote schaal verkrijgbaar en veel goedkoper dan merkversies van albuterol (bijv. Proventil®, Ventolin®) en levalbuterol. Veel MDI-formuleringen bevatten echter chloorfluorkoolstoffen en zijn in dit land niet meer verkrijgbaar omdat zij om milieuredenen door de Food and Drug Administration zijn verboden. Daarom zijn generieke MDI’s met albuterol van verschillende leveranciers niet meer verkrijgbaar en zijn de kosten van merkalbuterol bijna gelijk aan die van levalbuterol. Levalbuterol verneveling is nog steeds aanzienlijk duurder dan de beschikbare generieke albuterol verneveling.

Omwille van de hogere kosten van levalbuterol en studiebeperkingen, zoals kleine steekproefgrootte en onvoldoende power, hebben sommigen geconcludeerd dat het gebruik van levalbuterol in plaats van albuterol niet sterk wordt ondersteund door de literatuur. In de volgende situaties kan levalbuterol echter de voorkeur krijgen boven racemisch albuterol:

• Patiënten met ernstiger astma die frequente doses van een bèta-2-agonist nodig hebben ondanks adequaat gebruik van controllertherapieën;

• Patiënten met astma of COPD en gelijktijdig een hartaandoening, vooral als deze aandoeningen mogelijk kunnen verergeren door tachycardie (bijvoorbeeld slecht gecontroleerde hartritmestoornissen, gedecompenseerd hartfalen en valvulaire hartaandoeningen); en

• Patiënten die vaak hinderlijke tachycardie ondervinden van albuterol en het niet prettig vinden om het te gebruiken, wat mogelijk kan leiden tot slechte therapietrouw.

De auteur dankt Amanda Weaver, student farmacie, voor haar technische ondersteuning.