DISCUSSION

Het onderzoek naar IGE heeft zich bijna uitsluitend geconcentreerd op de subsyndromen bij kinderen en adolescenten. Volwassenen met geïsoleerde of zeldzame tonisch-clonische aanvallen en negatieve EEG-onderzoeken worden over het algemeen beschouwd als patiënten met partiële epilepsie met een onzekere oorzaak, en IGE bij volwassenen zou zelden worden overwogen. Volwassen patiënten met een elektro-klinisch beeld dat compatibel is met IGE vertegenwoordigen vaak een terugval van epilepsie bij kinderen; de novo IGE bij volwassenen is echter door verschillende onderzoekers gemeld.6-,16 Pogingen om de subsyndromen en de genetica van gevallen van IGE bij volwassenen te karakteriseren zijn schaars.7,10,16

In onze eerste epilepsiepolikliniek – die een overwegend late kindertijd tot volwassen bevolking bedient – begon 28% van onze gevallen van IGE op de leeftijd van 20 jaar of later. Dit is consistent met Gastaut’s rapport uit 1981 dat 35% van zijn IGE gevallen begonnen na de leeftijd van 18 jaar, en van hen begon 95% voor hun 50ste.6 De relatief frequente identificatie van IGE op volwassen leeftijd in onze kliniek heeft waarschijnlijk te maken met onze praktijk van het doen van een vroege postictale EEG gevolgd door een slaap-deprivatie EEG in negatieve gevallen. Dit leidt tot een hogere diagnostische opbrengst in gevallen van een eerste aanval.3 De leeftijdsverdeling van het begin van de aanvallen van onze gevallen in fig. 1⇑ moet niet worden geïnterpreteerd als de werkelijke frequentieverdeling van de populatie, aangezien onze kliniek een voorkeur heeft voor adolescenten en volwassenen en dus gevallen van IGE met een kinderleeftijd (bijvoorbeeld absence epilepsie bij kinderen) ondervertegenwoordigd zijn.

Er is geen duidelijke leeftijdsgrens waar klassieke IGE eindigt en late onset IGE begint. De internationale classificatie geeft geen leeftijdsgrenzen aan voor de subsyndromen van IGE. Hoewel de nadruk wordt gelegd op de kinderleeftijd of “juveniele” aanvang, heeft Janz schematisch aangegeven dat hij gevallen van begin twintig accepteert als onderdeel van klassieke IGE.17 Een soortgelijk probleem doet zich voor bij de middelbare kinderleeftijd, met het onderscheid tussen absence epilepsie bij kinderen en juveniele absence epilepsie; de eerste begint meestal op vier tot acht jaar met frequente (“pyknoleptische”) absences, en de tweede op 10 tot 17 jaar met zeldzame absences. Kinderen met frequente absences vanaf 11 jaar of zeldzame aanvallen vanaf 9 jaar maken een duidelijk leeftijdsonderscheid tussen kinder- en jeugdige absence epilepsie onmogelijk.1,17 We kozen de leeftijd van 20 jaar als een pragmatisch afkappunt voor “volwassen” IGE. Veertien gevallen begonnen in het tijdvak van 20 tot 25 jaar, en deze jongvolwassen gevallen omvatten mogelijk een deel van de “staart” van de verspreiding van klassieke adolescente IGE. Een recent artikel over late beginnende IGE beschreef patiënten met een beginleeftijd variërend van 18 tot 50 jaar, maar met een mediaan van 20 jaar, wat aangeeft dat de helft van hun steekproef in het 18 tot 20 jaar tijdperk lag.16 Dat onze leeftijdskeuze redelijk was, wordt gesuggereerd door vergelijking van onze genetische analyse met en zonder het begin van het 20-er jaren tijdperk, waarbij geen verschil werd gezien (tabel 1⇑). Wanneer de genetische architectuur en de werkelijke genen die bepaalde syndromen in de kindertijd, adolescentie en volwassenheid bepalen, bekend zijn, kan een betere classificatie van IGE ontstaan.

Hoewel de ondergrens van de leeftijd van volwassen IGE kan worden besproken, is de verdeling van de leeftijd van begin uitgebreid, met ons oudste geval dat 75 jaar was bij begin. Loiseau en collega’s zochten naar gevallen van IGE die begonnen na de leeftijd van 60 jaar en vonden er geen in hun materiaal, maar identificeerden vijf gevallen in de Europese literatuur.9 Vijf van onze 34 gevallen hadden een beginleeftijd na 40 jaar; drie hadden tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen en twee hadden myoclonische epilepsie bij volwassenen. Aanvallen waren zeldzaam in alle vijf gevallen en werden uitgelokt in drie. De familiegeschiedenis was positief voor epilepsie in drie van de vijf; de frequentie van getroffen eerste- en tweedegraads verwanten verschilde niet in deze kleine steekproef van vijf vergeleken met de hele late onset IGE groep (gegevens niet getoond).

Klassieke IGE subsyndromen worden geclassificeerd volgens aanvalstype. Ook in onze volwassen gevallen van IGE waren wij in staat verschillende klinische subtypes te onderscheiden. De meerderheid van onze patiënten (74%) had tonisch-clonische aanvallen als de enige manifestatie van hun epilepsie. In de serie van Gastaut had 98% alleen nachtelijke “grand mal” of tonisch-klonische aanvallen, terwijl absences of myoclonische schokken uitzonderingen waren.6 In tegenstelling hiermee konden wij zes gevallen (18%) identificeren met myoclonische schokken en tonisch-klonische aanvallen. Gilliam en collega’s beschreven 11 volwassenen met nieuw ontstane epilepsie met myoclonische schokken, tonisch-clonische aanvallen, en spike en golf of polyspike en golf op het EEG, en schatten dat deze gevallen 0,5% uitmaakten van alle nieuwe epilepsieverwijzingen en 10% van alle nieuwe IGE-verwijzingen.10

Nauwelijks drie van onze 34 gevallen hadden absence-aanvallen. De absence-status die de novo optreedt op volwassen leeftijd, vooral bij vrouwen van middelbare leeftijd, is beschreven.12-,14 Deze patiënten presenteren zich meestal met een verwarde toestand en ooglidfladderen of myoclonus van verschillende ernst. Panayiotopoulos et al beschreven ook gevallen van IGE op volwassen leeftijd met infrequente tonisch-clonische aanvallen, milde en vaak niet herkende “fantoom absences,” en frequente absence status.15

Klassieke IGE heeft een genetische etiologie met complexe overerving. Familie- en tweelingstudies suggereren een gedeelde genetische oorsprong voor de IGE subsyndromen, met enige genetische specificiteit bepalend voor deze subsyndromen.1,20 De stamboomanalyse van onze volwassen beginnende IGE gevallen toonde aan dat 19 van de 34 gevallen (56%) naaste familieleden hadden met epilepsie. Een positieve familieanamnese van epilepsie bij verwanten van volwassen IGE patiënten werd gevonden in 28% van de gevallen gerapporteerd door Oller-Daurella en Sorel,7 en in sommige gevallen gerapporteerd door andere onderzoekers.10,11,16,21

Het ontbreken van verschil in de frequentie van aangedane verwanten tussen klassieke en volwassen onset IGE in onze studie (tabel 1⇑) is consistent met een late onset IGE die ook een genetische etiologie heeft. De meeste van de aangedane familieleden van onze late gevallen hadden aanvallen die begonnen tijdens de kindertijd of adolescentie (gegevens niet getoond), en hoewel specifieke epilepsie syndromen niet werden bepaald in de meeste gevallen, hadden sommige familieleden klassieke IGE. Een voorbeeld hiervan is te zien in figuur 2⇑, waar klassieke kindertijd absence epilepsie en volwassen onset absence epilepsie in dezelfde familie worden gevonden. Dit suggereert dat klassieke en late onset IGE gevallen genetische determinanten delen, maar formele toetsing van deze hypothese zou meer gedetailleerde fenotypering vereisen in een grote groep familieleden met beide typen IGE.

Een autosomaal dominante primaire gegeneraliseerde epilepsie met volwassen onset-familial adult myoclonic epilepsy (FAME)-is beschreven bij Japanners.22,23 FAME wordt gekenmerkt door myoclonus in de bovenste en onderste ledematen, zeldzame tonisch-clonische aanvallen, en een koppeling aan chromosoom 8q24.22,23 Men is het er algemeen over eens dat dit een apart syndroom is met karakteristieke en onderscheidende tremulerende bewegingen van de vingers en progressief verergerende myoclonus-kenmerken die niet worden gezien bij klassieke IGE of bij patiënten met myoclonische epilepsie bij volwassenen. Het klinische syndroom en de wijze van overerving onderscheiden FAME van IGE bij volwassenen.

Zoals in eerder gepubliceerde gevallen vonden wij IGE bij volwassenen een goedaardige epilepsie met zeldzame aanvallen, gewoonlijk uitgelokt door slaaptekort of overmatig alcoholgebruik.6,7 Wij identificeerden een verscheidenheid aan subsyndromen op basis van het overheersende aanvalstype, waarbij tonisch-clonische aanvallen bij volwassenen het meest voorkwamen. De aanvallen werden onder controle gehouden door medicamenteuze behandeling of door het verbeteren van de levensstijl, en na een gemiddelde follow-up van 31 maanden had slechts 10% nog occasionele aanvallen zonder provocatie. Onze gegevens suggereren dat IGE bij volwassenen een genetische aandoening is met infrequente aanvallen die, als ze optreden, vaak het gevolg zijn van provocatie. Een voor de hand liggende vraag is waarom aanvallen niet optraden in de tienerjaren, wanneer uitlokkende factoren gewoonlijk frequent zijn. Misschien bevat de oligogene architectuur van IGE genen met maximale expressie in het volwassen leven, en zijn dit degenen die in het bijzonder zijn aangedaan in de gevallen bij volwassenen.

De herkenning van IGE bij volwassenen heeft zijn implicaties voor nauwkeurige diagnose en behandeling. Volwassenen met enkelvoudige of wijdverspreide tonisch-clonische aanvallen en een familiegeschiedenis van epilepsie zijn uitstekende kandidaten voor volwassen onset IGE. Wanneer een volwassene nieuwe aanvallen heeft, zijn tumoren en andere ruimte-innemende laesies of degeneratieve aandoeningen belangrijke diagnostische overwegingen. De diagnose van IGE bij volwassenen op basis van elektro-klinische criteria kan de ongerustheid over dergelijke stoornissen verminderen, onnodig onderzoek vermijden, de juiste behandeling instellen en een optimistische prognose mogelijk maken. Bovendien suggereert onze stamboomanalyse dat adult onset IGE, net als klassieke IGE, een genetische oorsprong heeft en dat dergelijke gevallen moeten worden opgenomen in analyses waar genen voor IGE worden gezocht.