OmniSpirant Limited neemt een gedurfde aanpak om de wereldwijde COPD-crisis aan te pakken
OmniSpirant Limited is een toonaangevend Europees biotech-startupbedrijf met ambities om het paradigma van de behandeling van ademhalingsaandoeningen te veranderen. Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is een overkoepelende term die wordt gebruikt om progressieve longaandoeningen te beschrijven, waaronder emfyseem, chronische bronchitis, en refractaire (niet-reversibele) astma. Deze ziekte wordt gekenmerkt door toenemende ademnood, frequente borstontstekingen en aanhoudend piepen. COPD kan momenteel niet worden genezen of volledig worden teruggedraaid.
Deze slopende ziekte heeft vandaag een oplossing, ontwikkeld door OmniSpirant, zoals we hieronder uitleggen. Tot nu toe ontbrak het de huidige COPD therapeutische markt aan effectieve ziektemodificerende behandelingen en de klinische fase van de pijplijn is zwak, gezien de enorme prevalentie van de ziekte; COPD is aantoonbaar de ziekte met de meest onvervulde medische en patiëntenbehoeften.
Roken is inderdaad de primaire oorzaak van deze verwoestende ziekte, maar 15-20% van de COPD-gevallen is te wijten aan blootstelling aan beroepsstof, chemicaliën, dampen of andere verontreinigende stoffen in de lucht op de werkplek. Luchtverontreiniging is ook een waarschijnlijke en ondergewaardeerde aanjager van de toename van de ziekte en de afnemende longfunctie bij COPD wordt sterk geassocieerd met veroudering.
COPD treft tot 500 miljoen patiënten wereldwijd en is de vierde belangrijkste doodsoorzaak in de wereld. Deze nijpende situatie zal naar verwachting verergeren, waarbij COPD in 2030 wereldwijd de op twee na belangrijkste doodsoorzaak zal zijn en de belangrijkste oorzaak van ziekenhuisopnames in de geïndustrialiseerde wereld. COPD is door de EU en de WHO geclassificeerd als prioritaire ziekte, aangezien het de enige doodsoorzaak is die wereldwijd steeds vaker voorkomt. De last van deze chronische ademhalingsziekte neemt snel toe, aangewakkerd door een vergrijzende bevolking, hardnekkige rookgewoonten en luchtverontreiniging.
Een recente studie heeft geschat dat luchtverontreiniging een factor kan zijn in maar liefst 47.000 COPD-doden per jaar in de 28 lidstaten van de EU. Epidemiologische studies hebben een gemeten prevalentie van COPD in Europa tussen 4% en 10% van de volwassenen gevonden (European COPD Coalition). COPD wordt echter op grote schaal niet gediagnosticeerd en niet behandeld, vooral in de vroege stadia, zodat de werkelijke prevalentie hoger kan zijn. Nieuwe therapieën die de ziekteprogressie kunnen vertragen, moeten dringend worden ontwikkeld.
Een toenemende last
De ziekte kost de gezondheidszorg jaarlijks tientallen miljarden euro’s aan terugbetalingen voor grotendeels ondoeltreffende farmacologische en medische interventies. In de belangrijkste Amerikaanse markt is COPD verantwoordelijk voor 72 miljard dollar (~65 miljard euro) per jaar aan directe uitgaven voor gezondheidszorg. In de EU bedragen de geraamde uitgaven voor intramurale, poliklinische en farmaceutische behandelingen meer dan 10 miljard euro per jaar en wordt het productiviteitsverlies geraamd op 28,5 miljard euro per jaar.
De ziekte veroorzaakt jaarlijks ook naar schatting 300.000 voortijdige sterfgevallen in de EU (European Respiratory Society). Deze opzienbarende cijfers zullen naar verwachting dramatisch stijgen omdat de prevalentie van de ziekte sterk zal toenemen.
De huidige COPD-behandelingen omvatten geen effectieve ziektemodificerende therapie die de verergering van de symptomen kan verminderen en/of de progressie en verergering van COPD kan vertragen. State of the art therapieën voor COPD bestaan uit combinaties van orale, geïnjecteerde of geïnhaleerde bronchodilatoren, anti-muscarinica, corticosteroïden, ontstekingsremmers en antibiotica, die allemaal worden gebruikt om de symptomen te behandelen en exacerbaties van COPD te verminderen met slechts bescheiden resultaten.
Behoudens voor een kleine minderheid van Alpha one Antitrypsine (AAT) deficiënte COPD-patiënten (vijf op de 10.000 dragen de mutatie die verantwoordelijk is voor AAT-deficiëntie op beide chromosomen), zijn er geen beschikbare therapieën die de ziekteprogressie moduleren. AAT is een eiwit dat de longen beschermt tegen de destructieve werking van veel voorkomende ziekten en blootstellingen, met name tabaksrook.
Daarnaast is de COPD pijplijn ook verstoken van ziekte modificerende behandelingen. De COPD-pijplijn zit vol met incrementele verbeteringen van bestaande standaardtherapieën die alleen de ziektesymptomen behandelen en niet de hoofdoorzaken van de ziekte aanpakken. Er zijn enkele innovatieve therapieën in ontwikkeling, maar het is zeer onwaarschijnlijk dat een kleine molecule of een biologisch middel zoals een monoklonaal antilichaam (of zelfs combinaties van verschillende van deze middelen) een genezende of zelfs therapeutisch nuttige interventie zal bieden bij een complexe ziekte zoals COPD.
OmniSpirant’s oplossing
OmniSpirant gelooft dat de oplossing voor de COPD-epidemie kan worden gevonden in het nieuwe tijdperk van geavanceerde therapeutica door het combineren van verschillende technologische vorderingen op het gebied van celcultuur, genetische manipulatie en hun innovatieve exosoomtechnologieplatform. OmniSpirant ontwikkelt geïnhaleerde biotechnologische exosoomtherapieën, die worden toegediend via een op maat gemaakte aërosoltoedieningsmethode op basis van vibrerende gaasvernevelaartechnologie.
In eerste instantie is het presenterende probleem dat patiënten vastgestelde longschade hebben en een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van longkanker (onafhankelijk van het rookverleden). OmniSpirant gelooft dat microRNA/mRNA gemanipuleerde stamcel-exosomen krachtige ontstekingsremmende en regeneratieve effecten kunnen hebben en ook het risico kunnen verminderen dat patiënten longmaligniteiten ontwikkelen.
Exosomen worden van nature door cellen geproduceerd en recent onderzoek benadrukt het enorme potentieel van stamcel-exosomen als transformatieve regeneratieve geneesmiddelen. Exosomen van stamcellen hebben een groot regeneratief potentieel laten zien in diermodellen van COPD door het stimuleren van herstelmechanismen en het omkeren van schade aan de long. Stamcellen hebben ook enkele veelbelovende resultaten laten zien in klinische COPD-proeven.
Donor (Allogene) MSC’s die intraveneus werden toegediend in klinische proeven met herhaalde doses voor COPD (Prochymal Osiris Therapeutics) bleken veilig te zijn en goed te worden verdragen en verminderden systemische ontstekingen, maar er werden geen significante verbeteringen in de longfunctie waargenomen. Wij zijn van mening dat het gebruik van exosomen, als de therapeutische essentie van stamcellen, toegediend via de inhalatieroute veel doeltreffender zal zijn doordat veel hogere doses exosomen rechtstreeks aan het aangetaste longweefsel worden toegediend dan bij intraveneuze toediening, terwijl doorgaans slechts ongeveer 1% van de totale dosis nodig is. Bovendien zullen onze exosomen een verbeterde toediening hebben (via eigen oppervlaktetechniek) en zijn ze ook bio-engineered om de werkzaamheid te vergroten.
Nieuwe technologie
OmniSpirant’s nieuwe technologieplatform is in staat om hoge doses van deze exosomen over de slijmbarrière en door celmembranen heen af te leveren om de therapeutische payload direct in de zieke longcellen af te leveren. Dergelijke toediening is problematisch gebleken voor concurrerende genoverdrachttechnologieën omdat het slijm in de longen een barrière vormt die de dragers vasthoudt die worden gebruikt om gentherapieën toe te dienen, zoals nanodeeltjes en virale vectoren. Deze gevangen gentherapiedragers worden meestal uit de slijmlaag verwijderd voordat ze in de onderliggende cellen kunnen doordringen en hun genetische lading kunnen introduceren.
Het gebruik van exosomen overwint andere problemen die in verband worden gebracht met virale en niet-virale vectoren, waaronder de generatie van therapie-inactiverende immuunreacties van de gastheer en het slechte vermogen om celmembranen te doorkruisen. Bovendien kunnen traditionele vectoren voor genoverdracht immunogeen zijn en ongunstige ontstekingsreacties uitlokken.
OmniSpirant’s oplossing is een gepatenteerde methode voor oppervlakte-engineering van exosomen, zodat ze efficiënt de beschermende mucusbarrière kunnen penetreren en de onderliggende cellen kunnen binnendringen. Deze stamcel-exosomen zijn therapeutisch (regeneratief, ontstekingsremmend, antimicrobieel en antifibrotisch), niet-immunogeen, en kunnen via genetische modificatie van de moederstamcellen worden aangepast om ideale geïnhaleerde gentherapievectoren voor elke longziekte te creëren.
De oppervlakte gemanipuleerde exosomen hebben 100% mucuspenetratie en doelcelopname aangetoond in het gouden standaard in vitro model (goed gedifferentieerde bronchiale epitheelcellen in lucht-vloeistof interface cultuur), dat is game changing in vergelijking met de state of the art virale vectoren die in het beste geval slechts 30% van de cellen kunnen bereiken. Wij geloven dat de verbeterde levering van stamcel-exosomen de veelbelovende regeneratieve effecten die in verschillende diermodellen van inflammatoire longziekten zijn waargenomen, kan vertalen naar de kliniek.
Om COPD te behandelen, bestaat onze aanpak erin de stamcellen genetisch zo te modificeren dat zij exosomen produceren die zorgvuldig geselecteerde nucleïnezuren bevatten die zijn afgestemd op de behandeling van de onderliggende oorzaken van COPD, die in verband zijn gebracht met genexpressie en cellulaire senescentie. Het genetische element van COPD gaat veel dieper dan alleen AAT-deficiëntie.
Er is duidelijk aangetoond dat afwijkingen in tal van genen het risico op het ontwikkelen van COPD verhogen of verlagen en een verstoorde genexpressie is duidelijk in honderden met de ziekte geassocieerde genen. MicroRNAs (miRNAs) zijn een recent ontdekte klasse van niet-coderende RNAs die een sleutelrol spelen in de regulatie van genexpressie en tot op heden zijn er meer dan 2.000 miRNAs geïdentificeerd in het menselijk genoom. Het feit dat elk miRNA het vermogen heeft om zich te richten op meerdere genen binnen een pathway, maakt miRNAs tot een van de meest overvloedige klassen van regulerende genen bij de mens, die tot 30% van de menselijke eiwitcoderende genen reguleert.
MiRNAs zijn op grote schaal ontregeld gebleken in het aangetaste longweefsel van COPD patiënten, waardoor een geïnhaleerde gentherapie een veelbelovende aanpak is voor de behandeling van COPD. Een dergelijke gentherapie zou de door de ziekte veranderde microRNA’s (en hun doelgenen) effectief kunnen moduleren om de ziekte te stoppen of zelfs om te keren. Recente vooruitgang op het gebied van celkweektechnieken, isolatie van exosomen en eigen celengineeringtechnologieën houden de belofte in dat deze therapie aan de getroffen massa’s kan worden aangeboden. Het BOLD-project schat dat er momenteel alleen al in de EU en de VS 36 miljoen patiënten zijn met de ziekte van GOLD-fase 2 of hoger; we moeten snel handelen omdat dit cijfer in het komende decennium dramatisch zal stijgen.
OmniSpirant is momenteel op zoek naar investeerders of partners om de preklinische ontwikkeling van OS002 te financieren en verwacht dat klinische studies binnen ongeveer vier jaar kunnen worden gestart – een invloedrijke investeringsmogelijkheid aangezien de stijgende prevalentie van COPD betekent dat er in 2030 wereldwijd meer dan 4,5 miljoen sterfgevallen per jaar kunnen zijn en COPD naar verwachting de belangrijkste oorzaak van ziekenhuisopname zal zijn. Laten we samenwerken om die grimmige statistieken te veranderen.
OmniSpirant en hun consortiumpartners hebben in december 2019 een subsidie van 9,3 miljoen euro van de Ierse overheid gekregen (Disruptive Technologies Innovation Fund) om de ontwikkeling van hun nieuwe COPD-gentherapie te bevorderen.*
OmniSpirant heeft financiering ontvangen van Horizon 2020, ReSpire, subsidieovereenkomst ID: 855463 en zijn versneld door EIT Health.
Gerry McCauley
CEO
OmniSpirant Ltd
+353 876306538
[email protected]
www.omnispirant.com
Let op, dit artikel zal verschijnen in nummer 12 van Health Europa Quarterly, dat in februari 2020 te lezen zal zijn.
