Een reclamespot gesponsord door Pfizer, het medicijnbedrijf dat het antidepressivum Zoloft produceert, beweert: “Hoewel de oorzaak onbekend is, kan depressie te maken hebben met een onevenwicht tussen de natuurlijke chemicaliën tussen de zenuwcellen in de hersenen. Zoloft op recept werkt om deze onbalans te corrigeren.” Met behulp van advertenties zoals deze, hebben farmaceutische bedrijven op grote schaal het idee gepromoot dat depressie het gevolg is van een chemische onbalans in de hersenen.
Het algemene idee is dat een tekort aan bepaalde neurotransmitters (chemische boodschappers) bij synapsen, of kleine gaten, tussen neuronen interfereert met de overdracht van zenuwimpulsen, waardoor depressie wordt veroorzaakt of ertoe bijdraagt. Een van deze neurotransmitters, serotonine, heeft de meeste aandacht getrokken, maar vele anderen, waaronder noradrenaline en dopamine, hebben ook een ondersteunende rol in het verhaal gekregen.
Veel van het grote publiek lijkt de chemische onevenwichtigheidshypothese kritiekloos te hebben aanvaard. Bijvoorbeeld, in een onderzoek uit 2007 onder 262 studenten, ontdekten psycholoog Christopher M. France van de Cleveland State University en zijn collega’s dat 84,7 procent van de deelnemers het “waarschijnlijk” vond dat chemische onevenwichtigheden depressie veroorzaken. In werkelijkheid kan een depressie echter niet worden teruggebracht tot een teveel of een tekort aan een bepaalde chemische stof of zelfs maar een reeks van chemische stoffen. “Chemische onevenwichtigheid is een soort denken uit de vorige eeuw. Het is veel ingewikkelder dan dat,” werd neurowetenschapper Joseph Coyle van Harvard Medical School geciteerd in een blog van National Public Radio’s Alix Spiegel.
Inderdaad is het zeer waarschijnlijk dat depressie voortkomt uit andere invloeden dan neurotransmitter afwijkingen. Onder de problemen die gecorreleerd zijn met de ziekte zijn onregelmatigheden in de hersenstructuur en -functie, verstoringen in neurale circuits, en verschillende psychologische bijdragen, zoals levensstressoren. Natuurlijk werken al deze invloeden uiteindelijk op het niveau van de fysiologie, maar om ze te begrijpen zijn verklaringen vanuit andere gezichtspunten nodig.
Zijn uw chemische stoffen uit balans?
Het meest geciteerde bewijs ter ondersteuning van de hypothese van chemische onevenwichtigheid is misschien wel de effectiviteit van antidepressiva, waarvan vele de hoeveelheden serotonine en andere neurotransmitters bij synapsen verhogen. Zoloft, Prozac en soortgelijke selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s) resulteren in een dergelijke toename en kunnen vaak depressies verlichten, tenminste wanneer deze ernstig zijn. Daarom geloven velen dat een tekort aan serotonine en andere neurotransmitters de stoornis veroorzaakt. Maar het feit dat een medicijn de symptomen van een ziekte vermindert, betekent niet dat die symptomen veroorzaakt werden door een chemisch probleem dat het medicijn corrigeert. Aspirine verlicht hoofdpijn, maar hoofdpijn wordt niet veroorzaakt door een tekort aan aspirine.
Het bewijs tegen de hypothese komt van de werkzaamheid van een nieuw ontwikkeld antidepressivum, Stablon (Tianeptine), dat de niveaus van serotonine bij synapsen verlaagt. In verschillende experimenten heeft activering of blokkering van bepaalde serotoninereceptoren de depressiesymptomen op onvoorspelbare wijze verbeterd of verergerd. Een verdere uitdaging voor de chemische onevenwichtigheidshypothese is dat veel depressieve mensen niet geholpen worden door SSRI’s. In een overzichtsartikel uit 2009 rapporteerde psychiater Michael Gitlin van de Universiteit van Californië in Los Angeles dat een derde van de mensen die behandeld worden met antidepressiva niet beter wordt, en dat een aanzienlijk deel van de overgeblevenen wel iets beter wordt maar depressief blijft. Als antidepressiva een chemische onevenwichtigheid corrigeren die ten grondslag ligt aan depressie, dan zouden alle of de meeste depressieve mensen beter moeten worden na inname ervan. Dat dit niet het geval is, wijst erop dat we nog maar net begonnen zijn de stoornis op moleculair niveau te begrijpen. Als gevolg daarvan moeten we andere, niet-chemische aanwijzingen overwegen.
This Is Your Brain on Depression
Een mogelijke aanwijzing ligt in hersenstructuren. Beeldvormingsstudies hebben aangetoond dat bepaalde hersengebieden in grootte verschillen tussen depressieve en geestelijk gezonde personen. De amygdala bijvoorbeeld, die reageert op de emotionele betekenis van gebeurtenissen, lijkt bij depressieve mensen kleiner te zijn dan bij mensen zonder de stoornis. Andere emotionele regulerende centra die in volume lijken te zijn afgenomen zijn de hippocampus, een inwendig hersengebied dat betrokken is bij het emotionele geheugen, de anterieure cingulate cortex, die helpt bij het regelen van impulscontrole en empathie, en bepaalde delen van de prefrontale cortex, die een belangrijke rol speelt bij emotionele regulatie. Niettemin blijven de effecten van deze verschrompelingen op depressie, als die er al zijn, een open vraag.
Neuro-imaging studies hebben aangetoond dat de amygdala, hypothalamus en anterieure cingulate cortex vaak minder actief zijn bij depressieve mensen. Sommige delen van de prefrontale cortex vertonen ook verminderde activiteit, terwijl andere gebieden het tegenovergestelde patroon vertonen. De subcallosale cingulate gyrus, een gebied dichtbij de anterieure cingulate, vertoont vaak abnormale activiteitsniveaus bij depressieve personen. Deze verschillen kunnen bijdragen aan depressie, maar als ze dat doen, weten wetenschappers niet zeker hoe.
In 2012 onderzochten neurochirurg Andres M. Lozano van de Universiteit van Toronto en zijn medewerkers de effecten van diepe hersenstimulatie van de subcallosale cingulate gyrus bij depressieve patiënten die geen baat hadden gehad bij standaardbehandelingen. De interventie leidde tot een aanzienlijke vermindering van de symptomen van depressie, wat het idee ondersteunt dat een disfunctie in dit hersengebied betrokken kan zijn bij de ziekte.
De bevindingen wijzen ook op een cruciale rol voor psychosociale factoren zoals stress, vooral wanneer die het gevolg is van het verlies van iemand die je dierbaar is of van het niet bereiken van een belangrijk levensdoel. Wanneer iemand veel stress heeft, wordt een hormoon genaamd cortisol door de bijnieren in de bloedbaan vrijgegeven. Op korte termijn helpt cortisol mensen om te gaan met gevaren door energievoorraden te mobiliseren voor vlucht of gevecht. Maar chronisch hoge cortisolspiegels kunnen sommige lichaamssystemen schaden. Zo vermindert, althans bij dieren, een teveel aan cortisol het volume van de hippocampus, wat op zijn beurt kan bijdragen tot depressie. Ondanks dergelijke gegevens weten we nog steeds niet of stress de menselijke hersenen verandert op manieren die tot depressie kunnen leiden.
De olifant zien
In deze column hebben we verbanden beschreven tussen verschillende hersenveranderingen en depressie. We hebben het niet over “oorzaken” gehad, omdat geen enkel onderzoek een oorzaak-gevolgrelatie tussen een hersen- of psychosociale disfunctie en de stoornis heeft vastgesteld. Bovendien is depressie vrijwel zeker niet het gevolg van slechts één verandering in de hersenen of één omgevingsfactor. Een focus op één stukje van de depressiepuzzel – of het nu gaat om hersenchemie, neurale netwerken of stress – is kortzichtig.
De tunnelvisiebenadering doet denken aan een klassiek verhaal waarin een groep blinde mannen een olifant aanraakt om te leren hoe het dier eruitziet. Ieder voelt een ander deel, zoals de slurf of de slagtand. De mannen vergelijken vervolgens aantekeningen en komen erachter dat ze het volstrekt oneens zijn over het uiterlijk van het dier. Om de oorzaken van depressie te begrijpen, moeten we de hele olifant zien – dat wil zeggen, we moeten wat we weten op meerdere schalen integreren, van moleculen tot de geest tot de wereld waarin we leven.