Bijwerkingen

Ervaringen met klinische proeven

Omdat klinische proeven onder sterk uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die zijn waargenomen in de klinische proeven met een geneesmiddel niet rechtstreeks worden vergeleken met de percentages in de klinische proeven met een ander geneesmiddel en weerspiegelen ze mogelijk niet de percentages die in de praktijk worden waargenomen.

In gecontroleerde klinische onderzoeken als zowel monotherapie als combinatietherapie met metformine, pioglitazon, of rosiglitazon en metformine, was de totale incidentie van bijwerkingen, hypoglykemie, en stopzetting van de therapie als gevolg van klinische bijwerkingen met JANUVIA vergelijkbaar met placebo. In combinatie met glimepiride, met of zonder metformine, was de totale incidentie van klinische bijwerkingen met JANUVIA hoger dan met placebo, deels gerelateerd aan een hogere incidentie van hypoglykemie (zie tabel 3); de incidentie van staken van de behandeling als gevolg van klinische bijwerkingen was vergelijkbaar met die van placebo.

Twee placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken, een van 18 en een van 24 weken, omvatten patiënten die werden behandeld met JANUVIA 100 mg per dag, JANUVIA 200 mg per dag, en placebo. Er werden ook vijf placebogecontroleerde add-on combinatietherapiestudies uitgevoerd: een met metformine; een met pioglitazon; een met metformine en rosiglitazon; een met glimepiride (met of zonder metformine); en een met insuline (met of zonder metformine). In deze onderzoeken werden patiënten met onvoldoende glykemische controle bij een stabiele dosis van de achtergrondtherapie gerandomiseerd naar add-on therapie met JANUVIA 100 mg per dag of placebo. De bijwerkingen, met uitzondering van hypoglykemie, die ongeacht de beoordeling door de onderzoeker van de causaliteit bij ≥5% van de met JANUVIA 100 mg per dag behandelde patiënten werden gemeld en vaker dan bij patiënten die met placebo werden behandeld, zijn vermeld in tabel 1 voor de klinische onderzoeken met een duur van ten minste 18 weken. De incidenties van hypoglykemie zijn weergegeven in tabel 3.

Tabel 1: Placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken naar JANUVIA monotherapie of add-on combinatietherapie met Pioglitazon, Metformine + Rosiglitazon, of Glimepiride +/-Metformine: Bijwerkingen (met uitzondering van hypoglykemie) gemeld bij ≥5% van de patiënten en vaker dan bij patiënten die Placebo kregen, Ongeacht de beoordeling van de causaliteit door de onderzoeker*

In het 24 weken durende onderzoek onder patiënten die JANUVIA kregen als add-on combinatietherapie met metformine, werden er geen bijwerkingen gemeld, ongeacht de beoordeling door de onderzoeker van de causaliteit bij ≥5% van de patiënten en vaker dan bij patiënten die placebo kregen.

In het 24 weken durende onderzoek met patiënten die JANUVIA kregen als add-on therapie naast insuline (met of zonder metformine), werden geen bijwerkingen gemeld, ongeacht de beoordeling door de onderzoeker van de causaliteit, bij ≥5% van de patiënten en vaker dan bij patiënten die placebo kregen, behalve hypoglykemie (zie tabel 3).

In het onderzoek naar JANUVIA als add-on combinatietherapie met metformine en rosiglitazon (tabel 1), tot en met week 54, waren de bijwerkingen die ongeacht de beoordeling door de onderzoeker van de causaliteit werden gemeld bij ≥5% van de met JANUVIA behandelde patiënten en vaker dan bij patiënten die werden behandeld met placebo: infectie van de bovenste luchtwegen (JANUVIA, 15..5%; placebo, 6,2%), nasofaryngitis (11,0%, 9,3%), perifeer oedeem (8,3%, 5,2%), en hoofdpijn (5,5%, 4,1%).

In een gepoolde analyse van de twee monotherapieonderzoeken, het add-on-onderzoek met metformine, en het add-on-onderzoek met pioglitazon, was de incidentie van geselecteerde gastro-intestinale bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met JANUVIA als volgt: buikpijn (JANUVIA 100 mg, 2.3%; placebo, 2,1%), misselijkheid (1,4%, 0,6%), en diarree (3,0%, 2,3%).

In een aanvullend, 24 weken durend, placebogecontroleerd factorial onderzoek van initiële therapie met sitagliptine in combinatie met metformine, worden de bijwerkingen die zijn gemeld (ongeacht de beoordeling door de onderzoeker van de causaliteit) bij ≥5% van de patiënten weergegeven in tabel 2.

Tabel 2: Initiële therapie met een combinatie van sitagliptine en metformine: Gemelde bijwerkingen (ongeacht de beoordeling door de onderzoeker van de causaliteit) bij ≥5% van de patiënten die combinatietherapie kregen (en meer dan bij patiënten die alleen metformine, alleen sitagliptine, en Placebo)*

In een 24 weken durend onderzoek naar de initiële therapie met JANUVIA in combinatie met pioglitazon werden geen bijwerkingen gemeld (ongeacht de beoordeling door de onderzoeker van de causaliteit) bij ≥5% van de patiënten en vaker dan bij patiënten die alleen pioglitazon kregen.

Er werden geen klinisch betekenisvolle veranderingen in vitale functies of in ECG (inclusief in QTc-interval) waargenomen bij patiënten die werden behandeld met JANUVIA.

In een gepoolde analyse van 19 dubbelblinde klinische onderzoeken die gegevens bevatten van 10.246 patiënten die werden gerandomiseerd om sitagliptine 100 mg/dag (N=5429) of overeenkomstige (actieve of placebo) controle (N=4817) te ontvangen, was de incidentie van acute pancreatitis 0.1 per 100 patiëntjaren in elke groep (4 patiënten met een voorval in 4708 patiëntjaren voor sitagliptine en 4 patiënten met een voorval in 3942 patiëntjaren voor controle).

Hypoglykemie

In de bovengenoemde onderzoeken (N=9) waren de bijwerkingen van hypoglykemie gebaseerd op alle meldingen van symptomatische hypoglykemie. Een gelijktijdige bloedglucosemeting was niet vereist, hoewel de meeste (74%) meldingen van hypoglykemie gepaard gingen met een bloedglucosemeting ≤70 mg/dL. Wanneer JANUVIA gelijktijdig werd toegediend met een sulfonylureum of met insuline, was het percentage patiënten met ten minste één bijwerking van hypoglykemie hoger dan in de overeenkomstige placebogroep (tabel 3).

Tabel 3: Incidentie en frequentie van hypoglykemie* in Placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken wanneer JANUVIA werd gebruikt als add-on therapie bij Glimepiride (met of zonder Metformine) of Insuline (met of zonder Metformine), ongeacht de beoordeling van de causaliteit door de onderzoeker

In een gepoolde analyse van de twee monotherapie-onderzoeken, het onderzoek met de toevoeging van metformine en het onderzoek met de toevoeging van pioglitazon, was de totale incidentie van bijwerkingen van hypoglykemie 1,5%.2% bij patiënten die werden behandeld met JANUVIA 100 mg en 0,9% bij patiënten die werden behandeld met placebo.

In het onderzoek naar JANUVIA als add-on combinatietherapie met metformine en rosiglitazon, was de totale incidentie van hypoglykemie 2,2% bij patiënten die add-on JANUVIA kregen en 0,0% bij patiënten die add-on placebo kregen tot en met week 18. Tot en met week 54 was de totale incidentie van hypoglykemie 3,9% bij patiënten die add-on JANUVIA kregen en 1,0% bij patiënten die add-on placebo kregen.

In het 24 weken durende, placebogecontroleerde factorial onderzoek naar de initiële therapie met JANUVIA in combinatie met metformine was de incidentie van hypoglykemie 0,2% bij patiënten die add-on JANUVIA kregen en 0,0% bij patiënten die add-on placebo kregen.6% bij patiënten die placebo kregen, 0,6% bij patiënten die alleen JANUVIA kregen, 0,8% bij patiënten die alleen metformine kregen, en 1,6% bij patiënten die JANUVIA kregen in combinatie met metformine.

In het onderzoek naar JANUVIA als initiële therapie met pioglitazon, ervoer één patiënt die JANUVIA nam een ernstige episode van hypoglykemie. Er werden geen ernstige episoden van hypoglykemie gemeld in andere onderzoeken, behalve in het onderzoek waarbij gelijktijdige toediening met insuline plaatsvond.

In een aanvullend, 30 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met type 2-diabetes die onvoldoende onder controle waren met metformine, waarbij het handhaven van sitagliptine 100 mg werd vergeleken met het staken van sitagliptine bij het starten van basale insulinetherapie, verschilden het aantal voorvallen en de incidentie van gedocumenteerde symptomatische hypoglykemie (bloedglucosemeting ≤70 mg/dL) niet tussen de sitagliptine- en de placebogroep.

Laboratoriumonderzoeken

In de klinische onderzoeken was de incidentie van laboratoriumbijwerkingen vergelijkbaar bij patiënten die werden behandeld met JANUVIA 100 mg in vergelijking met patiënten die werden behandeld met placebo. Een kleine toename van het aantal witte bloedcellen (WBC) werd waargenomen als gevolg van een toename van neutrofielen. Deze toename in WBC (van ongeveer 200 cellen/microL versus placebo, in vier gepoolde placebogecontroleerde klinische onderzoeken, met een gemiddelde WBC-telling op de uitgangswaarde van ongeveer 6600 cellen/microL) wordt niet als klinisch relevant beschouwd. In een 12 weken durend onderzoek bij 91 patiënten met chronische nierinsufficiëntie werden 37 patiënten met matige nierinsufficiëntie gerandomiseerd naar JANUVIA 50 mg per dag, terwijl 14 patiënten met dezelfde mate van nierinsufficiëntie werden gerandomiseerd naar placebo. Er werden gemiddelde (SE) verhogingen van serumcreatinine waargenomen bij patiënten die werden behandeld met JANUVIA en bij patiënten die werden behandeld met placebo . De klinische betekenis van deze toegevoegde stijging van serumcreatinine ten opzichte van placebo is niet bekend.

Postmarketingervaring

Toegevoegde bijwerkingen zijn geïdentificeerd tijdens postgoedkeuringsgebruik van JANUVIA als monotherapie en/of in combinatie met andere antihyperglykemische middelen. Omdat deze reacties vrijwillig worden gemeld uit een populatie van onzekere omvang, is het in het algemeen niet mogelijk om de frequentie ervan betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met de blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.

Hypersensitiviteitsreacties waaronder anafylaxie, angio-oedeem, huiduitslag, urticaria, cutane vasculitis, en exfoliatieve huidaandoeningen waaronder Stevens-Johnson-syndroom ; leverenzymstijgingen; acute pancreatitis, waaronder fatale en niet-fatale hemorragische en necrotiserende pancreatitis ; verslechtering van de nierfunctie, waaronder acuut nierfalen (waarvoor soms dialyse nodig is); ernstige en invaliderende artralgie; bulleuze pemfigoïd; constipatie; braken; hoofdpijn; myalgie; pijn in de ledematen; rugpijn; pruritus; mondulceratie; stomatitis; rhabdomyolyse.

Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Januvia (Sitagliptinefosfaat)