Abstract
Een achttienjarige vrouwelijke patiënte van Kaukasische etniciteit uit Australazië presenteerde zich met een persisterende verwijde pupil die haar ongemak bezorgde en af en toe een branderig gevoel wanneer ze buiten was als gevolg van overgevoeligheid voor zonlicht. Haar pupilreactie op licht (pupillaire lichtreflex) was echter intact. De patiënte is een bekende gebruiker van psychedelische stoffen (entheogenen) waaronder LSD, NBOMe, psilocybine, en DMT. De aandoening tast beide ogen in dezelfde mate aan. Grondige medische, neurologische en radiologische onderzoeken, waaronder een EEG en een MRI van het hoofd- en nekgebied, waren volledig normaal. Bij al deze tests konden geen pathofysiologische of anatomische afwijkingen worden vastgesteld. De patiënte is een bekend geval van chronische endogene depressie in combinatie met aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit, waarvoor zij respectievelijk citalopram en Ritalin gebruikt. Er was geen familiegeschiedenis noch een gelijkaardige aangeboren aandoening in haar familie.
1. Inleiding
Nieuwe psychoactieve stoffen (NPS), ook bekend als research chemicals of designer drugs, zijn een groep stoffen, waaronder chemicaliën die het zenuwstelsel kunnen stimuleren (stimulantia) of remmen (depressantia), met name het centrale zenuwstelsel . Volgens het classificatieschema van het Europees Waarnemingscentrum voor drugs en drugsverslaving (EWDD) kunnen NPS worden ingedeeld in cannabis en cannabimimetica, fenethylaminen, cathinonen, tryptaminen, piperazine- en pipradrolderivaten en een 7e diverse groep die voornamelijk bestaat uit CNS-stimulantia . Deze taxonomie is gebaseerd op de structurele chemie van 252 stoffen die tussen 1997 en 2012 aan het EWDD zijn gemeld. De exponentiële toename van het fenomeen NPS wordt geacht gecorreleerd te zijn met de logaritmische groei van de informatie- en communicatietechnologie .
De meerderheid van deze stoffen bezit verslavende eigenschappen. Gebruikers en misbruikers van deze stoffen kunnen dan ook afhankelijkheidssyndromen, ontwenningsverschijnselen of bijwerkingen ontwikkelen. Deze stoffen werken in op verschillende neurotransmitters in het zenuwstelsel, waaronder het centrale zenuwstelsel (CZS) en het perifere zenuwstelsel (PZS) . De belangrijkste neurotransmitters zijn monoamines, waaronder dopamine, serotonine en catecholamine. In feite oefenen NPS hun effecten uit via hun zeer selectieve affiniteit met monoamine transporters (MATs); MATs omvatten serotonine transporteur (SERT), dopamine transporteur (DAT), en norepinefrine (NET).
MATs bevinden zich juist rond de synaptische spleet (perisynaptisch); zij zijn verantwoordelijk voor de heropname van monoamines uit de synaptische spleet in het cytoplasma van de presynaptische neuronen. Daarom kan de werking van NPS op de lichaamssystemen, zowel centraal als perifeer, worden toegeschreven aan veranderingen die via MAT’s worden bewerkstelligd. NPS kan verschillende fysiologische veranderingen teweegbrengen, waaronder oculaire veranderingen, bijvoorbeeld morfometrische variaties in de dimensie (diameter) van de pupilopening, wat leidt tot pupillaire vernauwing (miosis) of verwijding (mydriasis).
2. Case Report
De patiënte is een 18-jarige vrouw van Kaukasische etniciteit; ze is afkomstig uit Australazië, meer bepaald Nieuw-Zeeland; ze heeft een licht gekleurde huid van Fitzpatrick type-1 categorie. Zij is rechtshandig en heeft mogelijk een linker hersenhelft dominantie. Ze heeft een voorgeschiedenis van drugsgebruik en misbruik vanaf de leeftijd van elf jaar, het roken van cannabis en hasjiesj; op die leeftijd ontwikkelde ze een abnormaal en continu verwijde pupil (figuur 1) met een dunne rand van blauw iridiaal weefsel; de aandoening treft beide ogen (bilateraal) hoewel beide pupillen nog steeds reageren op licht, met inbegrip van zonlicht (dat wil zeggen, pupillaire lichtreflex is intact).
Zij had geen klachten, behalve een intolerantie voor zonlicht, zowel direct als indirect, die het dragen van een UV-zonnebril verplicht stelt voor een optimale bescherming van het netvlies, zoals geadviseerd door een gespecialiseerde optometrist. De patiënte stoort zich dan ook bijna niet aan haar aandoening; ze beschreef het met de woorden “mijn ogen zien er altijd zo uit, ik heb constant verwijde pupillen, haha, niet eens trippen”. In feite beschouwt ze haar oogopslag als sexier dan een normaal oog. Ze had echter wel last van mogelijke oog- en netvliesschade door overmatige blootstelling aan zonlicht.
De patiënte heeft haar oogaandoening in verband gebracht met het gebruik van hallucinogenen, voornamelijk met LSD (acid) en psilocybine paddestoelen. Bovendien begon haar aandoening op de leeftijd van elf jaar in associatie met middelengebruik. Het is dus niet aangeboren. In 1992 werd het eerste geval van een bilaterale congenitale mydriasis in de literatuur gemeld. De patiënte heeft een medische voorgeschiedenis, ze wordt behandeld met citalopram en Ritalin voor de behandeling van haar chronische endogene depressie en aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD); ze gebruikt deze medicatie al verscheidene jaren. Zij gaf ook toe tramadol, opium en opioïde derivaten te gebruiken; deze stoffen veroorzaken een paradoxaal effect op haar pupil wat leidt tot pupilvernauwing. De patiënte had geen voorgeschiedenis van hoofdtrauma, hersentumoren, of andere neurologische aandoeningen. Bovendien werd een grondig neurologisch en radiologisch onderzoek verricht; een MRI van het hoofd-halsgebied was eveneens volkomen normaal.
3. Discussie
In het Italië van de Renaissance brachten Italiaanse dames een gezuiverd extract van de bessen van Atropa belladonna als oogdruppels aan beide ogen aan; het doel was kunstmatig verwijde pupillen te creëren; het werd beschouwd als een teken van schoonheid; belladonna is Italiaans voor een mooie dame. Het extract bevat anticholinerge stoffen waaronder atropine, scopolamine, en hyoscyamine . In dit geval werden de pupilveranderingen (mydriasis) veroorzaakt door het pathofysiologische effect van mogelijk meer dan één stof, hoofdzakelijk hallucinogene middelen die sympathomimetische of parasympathomimetische eigenschappen bezitten. Hoewel het nog steeds als een teken van schoonheid kan worden beschouwd, verhoogt het de gevoeligheid voor zonlicht (lichtgevoeligheid), vooral bij mensen met een blanke huid en blanken van Fitzpatrick huidtype-1 en type-2.
Veranderingen in de pupilafmetingen worden teweeggebracht door een vergroting of verkleining van de diameter via de werking van iridiale gladde spieren, zowel in de lengterichting (dilator pupillae) als in de ronding (sphincter pupillae). Het autonome zenuwstelsel (ANS), een integrale component van het PNS, is verantwoordelijk voor de automatische (viscerale) controle van de pupilopening. Het sympatische zenuwstelsel (SNS) medieert gewoonlijk pupillaire dilatatie (mydriasis), terwijl het parasympatische zenuwstelsel, via de oculomotorische zenuw (nervus cranialis III) en zijn modulerende effect op het ciliary autonome ganglion, pupillaire vernauwing (miosis) medieert . Veranderingen in de sympathische of parasympathische tonus (neuronale activiteit) worden teweeggebracht door veranderingen via reflexmechanismen (zoals bij de pupil-lichtreflex), emotionele veranderingen die het limbisch systeem en het diencephalon beïnvloeden, met name de hypothalamus, en de modulatie van de neuronale activiteit in de middenhersenen, met name het pretectale gebied en de Edinger-Westphale kern (accessoire oculomotorische nucleus). In deze laatste kern bevinden zich de presynaptische (preganglionische) parasympathische motorneuronen van de nervus oculomotoricus die de iridiale sluitspieren van de pupillae innerveren. Derhalve is deze weg, pretectale-accessoire oculomotorische kern, een essentieel bestanddeel van de pupil-licht reflex; de afferente en efferente zenuwen van deze weg zijn respectievelijk de oogzenuw en de oculomotorische zenuw; de reflex wordt beschouwd als een vier-neuronale reflexweg . Dienovereenkomstig regelt deze reflex neuronale route de kortstondige veranderingen (pupillaire onrust bij omgevingslicht) in de pupilopening met een hoge nauwkeurigheid en een ultieme snelheid (milliseconden) in reactie op variaties in het verlichtingsniveau van de omringende omgeving .
Zekere pathofysiologische veranderingen kunnen de pupilopening beïnvloeden; deze omvatten het pupil-lichtreflexmechanisme, de tonus van SNS of PNS met inbegrip van hun autonome ganglion, en pathologieën van de middenhersenen rond de regio’s van het cerebrale aquaduct van Sylvius met inbegrip van de regio’s van tectum en tegmentum, hypothalamische regio, limbisch systeem, en hogere centra. Het syndroom van Horner bijvoorbeeld is een aandoening waarbij beschadiging de functie van de bovenste segmenten (cervicothoracaal) van de paravertebrale sympathische keten aantast, wat leidt tot een verwijde pupil aan de ipsilaterale zijde naast ipsilaterale ooglidptosis en hemifaciale anhidrosis. Verschillende aandoeningen kunnen leiden tot het syndroom van Horner, zowel centraal (CZS) als perifeer (PZS en ANS), waaronder syringomyelia, multiple sclerose, hersentumoren, encefalitis, lateraal medullair syndroom, cervicale rib, schildkliertumoren en thyreoïdectomie, bronchogene carcinomen, tube thoracostomie, halsslagader dissectie, sinus cavernosetrombose, middenoorontstekingen, sympathectomie, en zenuwblokprocedures . Al deze pathologische aandoeningen werken ofwel centraal op het niveau van de hypothalamospinale tractus of op de presynaptische sympathische neuronen, ofwel perifeer op de postsynaptische sympathische neuronen. Het syndroom van Horner kan zowel unilateraal als bilateraal voorkomen; verschillende tests worden gebruikt om dit syndroom te diagnosticeren, zoals de cocaïnedruppeltest.
Er zijn verschillende condities en agentia die mydriasis kunnen veroorzaken; dit zijn verwondingen aan het oog en geassocieerde neurale elementen, anticholinerge medicatie en chemicaliën zoals atropine en scopolamine, het verhoogde niveau van het oxytocinehormoon, en drugsgebruik en -misbruik. Drugs zijn onder meer cocaïne (crack), MDMA (ecstasy), hallucinogenen, methamfetamine (crystal meth), en Toradol (ketorolac). Hallucinogene drugs en entheogenen zijn niet beperkt tot LSD (acid), NBOMe (n-bom), en dimethyltryptamine (DMT) . Stimulerende middelen (zoals cocaïne) en hallucinogenen werken via een verhoging van het serotoninegehalte, hoofdzakelijk door in te werken op het centraal gelegen SERT (CZS) . In feite zullen deze drugs, die kunnen leiden tot een algehele toename van 5-hydroxytryptamine (serotonine) of een daaropvolgend effect op 5-receptor, een mydriatisch effect uitoefenen, zoals in het geval van psychedelica . Andere aandoeningen die tot een abnormaal verwijde pupil leiden zijn benigne episodische unilaterale mydriasis, neuropathie van de hersenzenuwen, traumatisch hersenletsel, en mydriatische middelen die voor oogheelkundig onderzoek worden gebruikt zoals tropicamide . Oxytocine, het liefdeshormoon, kan een licht tot matig mydriatisch effect teweegbrengen; oxytocine houdt verband met intieme emotionele en sociale interacties. Pitocine (oxytocine) wordt ook medicinaal gebruikt om de samentrekking van de baarmoeder op te wekken om een normale vaginale bevalling te vergemakkelijken of op te wekken.
Soortgelijke gevallen werden gemeld op drugsfora, in het bijzonder van misbruikers van psychedelische stoffen, waaronder zowel mannen als vrouwen. Een van de threads bevatte de volgende opmerking “Mijn vriend heeft één pupil vergroot en één verkleind. Permanent… Het overkwam hem nadat ik een cacao maakte van wiet en we onze ballen stootten. Het ziet er grappig uit” . Sommige psychedelische gebruikers meldden zelfs dat ze de grootte van hun pupilopeningen vrijwillig konden controleren; een man merkte op “Ik kan de grootte van mijn pupillen veranderen terwijl ik in de spiegel kijk” . Dit is opmerkelijk gezien het feit dat de iridiale spieren strikt onwillekeurig worden gecontroleerd door autonome innervatie. Misschien is er sprake van neuronale (of neurochemische) modulatie bij psychedelische (ab)gebruikers. In tegenstelling tot psychedelische gebruikers, ervaren gebruikers en misbruikers van opium en opioïde stoffen een vernauwde (miotische) pupil, of zelfs een pinpoint pupilopening. Heroïne, fentanyl, codeïne, methadon en morfine werken via stimulatie van het PNS. De Nieuw-Zeelandse patiënte die in dit manuscript wordt voorgesteld, gaf toe deze stoffen (opioïden) ook te gebruiken; zij bevestigde ook dat haar pupillen nog steeds konden reageren met een zekere mate van vernauwing. Zij verklaarde: “Ik neem ook tramadol en codeïne, maar die doen het tegenovergestelde met de ogen.”
Bij klinisch onderzoek, inclusief een grondig neurologisch onderzoek, werden geen afwijkingen gevonden, afgezien van de bilateraal verwijde pupillen. Bovendien kon met MRI van de craniocervicale en thoracale regio’s geen pathologie worden aangetoond. Het is waarschijnlijk dat er veranderingen kunnen bestaan op cellulair niveau die niet kunnen worden gedetecteerd met de conventionele methoden, of in de centraal gelegen kernen in de middenhersenen en de hypothalamus. Functionele MRI (fMRI) kan nuttig zijn om deze veranderingen op te sporen, maar deze techniek was niet beschikbaar in het medisch instituut waar de patiënt werd onderzocht. Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) zou van waarde kunnen zijn voor het opsporen van letsels in het limbisch systeem, de temporale kwab, of de prefrontale cortex. TMS is echter niet geschikt om diepgewortelde laesies in de hypothalamus of de middenhersenen op te sporen .
De mate van bewijs van dit manuscript is niveau-5 volgens het classificatiesysteem opgelegd door het Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM) .
4. Conclusie
Het geval van de Nieuw-Zeelandse vrouw dat in dit manuscript wordt gepresenteerd, is een van de weinige gevallen die in het corpus van de literatuur zijn gedocumenteerd. De patiënte had een frequent gebruik van NPS, psychedelica, en andere psychoactieve chemicaliën waaronder antidepressiva. Hieruit kan worden afgeleid dat de last van het (ab)gebruik van hallucinogene en andere NPS chemicaliën niet te onderschatten is, vooral in de ontwikkelde wereld, inclusief Australazië. Deze stoffen kunnen al in de kindertijd worden misbruikt, wat leidt tot onomkeerbare gevolgen, waaronder nadelige pathofysiologische veranderingen van lichaamssystemen, het afhankelijkheidssyndroom, intoxicaties, sterfgevallen en plotselinge dood. De omvang van deze gevaren is onduidelijk met betrekking tot de ontwikkelingslanden, waaronder het Midden-Oosten, Azië, Afrika en Latijns-Amerika. In verband met het Midden-Oosten is diepgaander epidemiologisch onderzoek nodig om een schatting te kunnen maken van de verspreiding van psychedelisch (ab)gebruik.
Conflicts of Interest
De auteur heeft geen belangenconflicten die gemeld moeten worden.
Aankondigingen
Aankondiging en dankbaarheid zijn verschuldigd aan het bestuur van de Terence McKenna Page, een besloten groep die zich bevindt op het sociale communicatiemedium Facebook; de groep is gewijd aan psychedelica gebruikers. De auteur wil ook zijn erkentelijkheid betuigen voor de inspanningen van Dr. Mayasa Mohammed Al-Hyali, voor haar inzichtelijke opmerkingen in verband met de inleiding van dit manuscript.