Melkzuur wordt geproduceerd wanneer er onvoldoende weefseloxygenatie is voor aërobe ademhaling en lactaat wordt geproduceerd als bijproduct van anaërobe ademhaling gekatalyseerd door de werking van lactaatdehydrogenase op pyruvaat, zoals hieronder weergegeven:

Hyperlactemie wordt gedefinieerd als een abnormaal hoog lactaatgehalte tussen 2 en 5 mmol/L, terwijl lactose wordt gedefinieerd als een lactaatgehalte van meer dan 5 mmol/L en een pH van minder dan 7.34.

Er zijn twee isomerische vormen van lactaat: D-lactaat, een bijproduct van bacterieel metabolisme, en L-lactaat, geproduceerd in menselijke weefsels door anaërobe ademhaling.

Cohen en Woods verdeelden de oorzaken van melkzuurose in 2 categorieën:

Type A melkzuurose waarbij er klinisch bewijs is van inadequate weefselperfusie of oxygenatie.

Dit omvat:

Anaerobe spieractiviteit (bijvoorbeeld sporten)

Weefselhypoperfusie (bijvoorbeeld septische shock)

Verlaagde weefselzuurstoflevering of -benutting (bijvoorbeeld ernstige anemie), en

Type B melkzuurocose waarbij er geen klinisch bewijs is van slechte weefselperfusie en dit verder wordt onderverdeeld in:

B1 – Geassocieerd met onderliggende ziekten (bijvoorbeeld ketoacidose)

B2 – Geassocieerd met verschillende klassen van geneesmiddelen en toxinen (bijvoorbeeld biguaniden, salicylaten, isoniazide en alcohol)

B3 – Geassocieerd met aangeboren stofwisselingsfouten (bijvoorbeeld pyruvaat dehydrogenase deficiëntie).

Metforminegeassocieerde melkzuurvergiftiging is relatief zeldzaam en komt voor in 0,03 gevallen per 1000 patiëntenjaren. Het verwijst naar elk geval van melkzuurvergiftiging bij een patiënt die metformine neemt zonder dat er andere lactaat-inducerende mechanismen, zoals sepsis, in het spel zijn. In de meeste gevallen is de bijdrage van metformine secundair aan patiëntfactoren, zoals nierinsufficiëntie, leveraandoeningen of lage cardiac output toestanden. Hoewel secundair, is metformine significant. De aanwezigheid van metformine-geassocieerde hyperlactatemie bij patiënten op de intensive care is in verband gebracht met een mortaliteit van meer dan 30%.

De patiënt in dit scenario leed aan metformine-geïnduceerde melkzuurocidose. Hiermee wordt specifiek een situatie bedoeld waarin de hoge lactaatspiegel niet kan worden verklaard door een andere belangrijke risicofactor dan een overmatige inname van metformine en het dus gaat om een type B2-melkzuurose. Het verschil is dat accumulatie van metformine bij metformine-geassocieerde melkzuurvergiftiging kan samengaan met andere factoren die bijdragen tot de pathogenese van melkzuurvergiftiging, terwijl bij metformine-geïnduceerde melkzuurvergiftiging de melkzuurvergiftiging louter veroorzaakt wordt door overmatige hoeveelheden metformine.

Opzettelijke overdosering met orale hypoglykemische middelen is een nog zeldzamere vorm van metformine-geïnduceerde melkzuurvergiftiging. Een literatuurstudie met behulp van de PubMed database bracht slechts een paar case reports en kleine case series aan het licht, waaruit blijkt hoe zeldzaam melkzuurvergiftiging door overdosering metformine is. Verder bewijs voor de ongewone aard van het geval komt uit een vijfjarig overzicht van toxische blootstellingen gemeld aan Amerikaanse gifcentra. In dit overzicht waren slechts 4072 van de bijna 11 miljoen blootstellingen gerelateerd aan metformine, wat overeenkomt met minder dan één op 2500 overdoses.

Eerdere verslagen van gevallen van opzettelijke overdosering van metformine laten zien hoe personen met een te hoog lactaatgehalte, dat normaal gesproken als onverenigbaar met het leven zou worden beschouwd, erin slaagden te overleven. Het verslag van Gjedde et al. toont dit aan, aangezien een persoon opzettelijk 63 gram metformine innam en overleefde ondanks een initieel lactaat van 17,7 mmol/L. Een case-serie van Teale et al. beschreef hoe personen met ernstige metabole acidose, in het slechtste geval een pH van 6,9 en een lactaatgehalte van 29mmol/L, overleefden met de juiste behandeling.

De eerder gepubliceerde gegevens waren het erover eens dat de juiste behandeling voor overdosering metformine bicarbonaathemodialyse inhoudt.

Correctie van de metabole acidemie is van het grootste belang bij door metformine geïnduceerde melkzuurocidose. Natriumbicarbonaat is vaak de voor de hand liggende methode; deze is echter niet altijd effectief omdat lactaat zo snel wordt geproduceerd dat zelfs bij hoge doses natriumbicarbonaat er niet in slaagt een normale bloed pH te handhaven. Dichlooracetaat en tri-hydroxymethylaminomethaan zijn andere mogelijkheden die zijn beschreven.

Hemodialyse via veno-veneuze hemodiafiltratie met bicarbonaatvervangende vloeistof wordt effectiever geacht, omdat de metformine ook via het filter wordt geklaard. Dit vereist echter dat de patiënt hemodynamisch stabiel is. Een andere manier om de uitscheiding van metformine te bevorderen is het gebruik van furosemide om een diurese te induceren die leidt tot een verhoogde uitscheiding van onveranderde metformine in de urine.

In dit geval kreeg de patiënt CVVHDF met 8,4% bicarbonaat-natrium, waardoor zijn melkzuurose snel oploste, zoals blijkt uit tabel 2.

De associatie tussen melkzuurose en een slechte prognose is al tientallen jaren bekend. Bakker en Jansen suggereerden zelfs dat lactaat een betere indicator was voor de uitkomst van de patiënt dan het meten van observaties en veel intensivisten gebruiken het als een richtlijn voor de mortaliteit van de patiënt. Manini et al. toonden aan hoe serum lactaat niveaus een goede prognostische marker waren wanneer gebruikt om de mortaliteit door overdosis drugs te voorspellen.

Gezien het initiële hoge lactaat niveau van de patiënt zouden traditionele gedachten en bewijzen een zeer hoge mortaliteit voorspeld hebben. Inderdaad, gebruikmakend van de Simplified Acute Physiology Score had onze patiënt een voorspelde mortaliteit van bijna 80%.

Dit geval benadrukt hoe de meting van arteriële pH en lactaat niet zo’n nauwkeurige klinische indicator is bij metformine-geïnduceerde melkzuurvergiftiging. Dit wordt ondersteund door het recente onderzoek van Vecchio en Protti dat suggereert dat arteriële pH en lactaat geen goede indicatoren zijn voor mortaliteit bij patiënten met metformine-geassocieerde melkzuurose. In hun case series met overdosis metformine was de gemiddelde arteriële pH bij opname 6,75 ± 0,13 en het lactaat 19 ± 5mmol/L. Deze patiënten hadden een Simplified Acute Physiology Score II van 88 ± 23 en hun voorspelde mortaliteit was 96%; de overlevingskansen waren echter veel hoger, namelijk 50%. Dit werk vergeleek ook even ernstige melkzuurvergiftiging door niet-metformine gerelateerde oorzaken en van de 31 patiënten overleefde geen enkele. Dit wordt verder ondersteund door het werk van Nyirenda et al. die een werkelijke sterfte van 10% aantoonden bij overdosis metformine tegenover een voorspelde sterfte van 55%.

Een voorgesteld mechanisme voor waarom metformine-geïnduceerde melkzuurvergiftiging met zo’n hoge lactaatspiegel en lage pH beter omkeerbaar zou kunnen zijn, wordt benadrukt in verder werk van Protti et al. waar zij suggereren dat biguaniden melkzuurvergiftiging induceren door de mitochondriale functie van de hepatocyten te beschadigen. Lactaatproductie is daarom een epifenomeen als gevolg van remming van de mitochondriale functie en dit kan verklaren waarom snelle verwijdering van de overtredende metformine via CVVHDF effectief extreem hoge lactaatspiegels kan behandelen.