Monster’s Ball, de debuutproductie van Lee Daniels Entertainment, was een kritisch en kassasucces. Halle Berry won de Oscar voor Beste Actrice; de film werd ook genomineerd voor Beste Originele Scenario. Daniels zei dat hij de Oscars niet bijwoonde toen de film won, verwijzend naar zijn uitdagingen met verslaving en zijn strijd over de vraag of hij het “verdiende” om bij te wonen, volgens een emotioneel interview op MSNBC in 2019.
Zijn productie The Woodsman uit 2004, met Kevin Bacon, Kyra Sedgwick en Mos Def in de hoofdrollen, ging in première op het Sundance Film Festival. De film kreeg drie nominaties voor de 2005 Independent Spirit Awards, de CICAE Arthouse Prize op het Cannes Film Festival, de Juryprijs op het Deauville International Film Festival, en een “Special Mention for Excellence in Filmmaking” award van de National Board of Review. Voormalig president Bill Clinton haalde Daniels over om publieke aankondigingen te produceren om gekleurde jongeren aan te moedigen om te gaan stemmen. De campagne werd gelanceerd in maart 2004 en er speelden Grammy winnaars LL Cool J en Alicia Keys in mee.
Zijn eerste regie-inspanning, Shadowboxer uit 2006, debuteerde op het Toronto International Film Festival. In de hoofdrollen speelden Helen Mirren, Cuba Gooding Jr., Stephen Dorff, Vanessa Ferlito, Mo’Nique, Joseph Gordon-Levitt en Macy Gray. De film werd genomineerd voor Beste Nieuwe Regisseur op het San Sebastian Film Festival.
Zijn productie Tennessee uit 2008 werd geschreven door Russell Schaumberg en geregisseerd door Aaron Woodley (Rhinoceros Eyes); de film gaat over twee broers, gespeeld door Adam Rothenberg en Ethan Peck, die van New Mexico naar Tennessee reizen om hun van hen vervreemde vader te zoeken. Onderweg ontmoeten ze Krystal (Mariah Carey), een aspirant-zangeres die haar controlerende echtgenoot (Lance Reddick) ontvlucht om hen te vergezellen op hun reis.
Zijn film Precious uit 2009 vertelt het verhaal van een zwaarlijvig, analfabeet, 16-jarig meisje (Gabourey Sidibe) dat in een Section 8 huurflat in Harlem woont. Ze is twee keer bezwangerd door haar vader Carl en wordt langdurig fysiek, seksueel en emotioneel mishandeld door haar werkloze moeder Mary (Mo’Nique). Carey verscheen als maatschappelijk werkster. De film werd in 2009 vertoond op het Sundance Film Festival en werd alom geprezen. Mo’Nique won de Academy Award voor beste bijrol, Daniels werd genomineerd voor de Academy Award voor beste regisseur en de film kreeg een Best Picture nominatie. Het was een financieel succes met een wereldwijde brutowinst van 63 miljoen dollar tegen een budget van 10 miljoen dollar.
In 2010 overhandigde Grace Hightower De Niro, die in Precious speelde, Daniels de Creative Spirit Award van het Pratt Institute.
Daniels regisseerde The Paperboy (2012), gebaseerd op de roman uit 1995 van Pete Dexter, die het originele script schreef dat verder werd ontwikkeld door Daniels; Matthew McConaughey, Zac Efron, John Cusack, en Nicole Kidman speelden de hoofdrollen. De film streed om de Palme d’Or op het 2012 Cannes Film Festival.
Hij regisseerde de historische fictie dramafilm The Butler (2013), met in de hoofdrollen Forest Whitaker, John Cusack, Jane Fonda, Mariah Carey, Terrence Howard, Alan Rickman, en Oprah Winfrey. The Butler kreeg positieve kritieken van critici en bracht in de Verenigde Staten meer dan 100 miljoen dollar op tegen een budget van 30 miljoen dollar.
Empire, een televisieserie gemaakt door Daniels, ging op 7 januari 2015 in première. Daniels regisseerde de eerste aflevering en schreef er samen met The Butler-scenarist Danny Strong aan mee. De serie heeft Terrence Howard en Taraji P. Henson in de hoofdrollen en gaat over het muziekimperium van een familie.
In 2015 werd Daniels genoemd als een van de negen runners-up voor The Advocate’s Person of the Year.
In juni 2016 bracht de Human Rights Campaign een video uit als eerbetoon aan de slachtoffers van de schietpartij in de nachtclub van Orlando; in de video vertelden Daniels en anderen de verhalen van de mensen die daar om het leven kwamen.
Op 2 december 2016 ontving Daniels een ster op de Hollywood Walk of Fame voor zijn bijdragen aan de televisie-industrie.
Op 8 februari 2018 bracht amfAR (The Foundation for AIDS Research) een eerbetoon aan Daniels tijdens hun 20e jaarlijkse amfAR Gala New York in Cipriani Wall Street. Award-winnende actrice, zangeres en songwriter Queen Latifah overhandigde hem de amfAR Award of Courage en beschreef zijn vroegere werk met hiv/aidspatiënten. Ze zei ook dat hij als begenadigd schepper “onfeilbaar menselijke” personages creëert, die “vaak boven moeilijke omstandigheden proberen uit te stijgen”. In zijn dankwoord sprak hij over een generatie die door AIDS verloren is gegaan en zei hij dat de crisis minstens 40 van zijn persoonlijke vrienden had geëist. In de strijd tegen AIDS, zei hij, is het belangrijk om “op te staan wanneer het er toe doet”.