In een stabiele toestand, als gevolg van de trage turnover van histologisch intact luchtwegepitheel, zijn BCs relatief rusteloos. Als reactie op een beschadiging worden BCs in de luchtwegen echter geactiveerd, waarbij ze een aantal aan de beschadiging gerelateerde fenotypen verwerven die nodig zijn voor een snel herstel en de daaropvolgende regeneratie van een normaal gedifferentieerde epitheliale barrière. Dit proces gaat gepaard met veranderingen in de cytoskeletorganisatie, zodat BCs naast het keratine (KRT)5 dat door deze cellen constitutief tot expressie wordt gebracht, mesenchymcel-geassocieerde vimentine, diverse matrixmetalloproteïnasen die nodig zijn voor migratie boven het gedefragmenteerde basaalmembraan, en squameuze cel-geassocieerde KRT6, KRT13 en KRT14 verwerven, die nodig zijn voor de vorming van een voorlopige barrière. Voor volledig herstel is echter de stam/progenitor-celfunctie van BC’s van de luchtwegen vereist, die zelfvernieuwing en expansie van BC-afgeleide “vroege progenitors” inhoudt, ook bekend als intermediaire cellen, die, onder controle van specifieke niche-afgeleide signalen, waaronder die in verband met de Notch-route, differentiëren in gecilieerde en secretorische cellen .

Hoe blijven de luchtwegen beschermd tegen ziekteverwekkers tijdens verwonding, wanneer gedifferentieerde cellen die normaal de verdedigingsfunctie van de gastheer verzorgen, beschadigd zijn en BCs, die veel minder “ervaren” zijn in het bemiddelen van gastheer-pathogeen interacties, direct blootgesteld worden aan de buitenomgeving vol microben? Een antwoord op deze vraag werd gegeven in een recente studie van Amatngalim et al. , waarin de auteurs hebben aangetoond dat luchtweg BCs, naast hun bekende rol als stam/progenitor cellen, kunnen dienen als een unieke bron van gastheer verdedigingsfactoren. In deze studie reageerden menselijke luchtweg BCs, maar niet het gedifferentieerde luchtwegepitheel, op stimulatie met Haemophilus influenzae, een veel voorkomende respiratoire ziekteverwekker, met upregulatie van RNase 7 , een antimicrobieel eiwit dat oorspronkelijk werd gezuiverd uit huidkeratinocyten . Bovendien werden een aantal andere aangeboren immuungemediatoren geüpreguleerd in luchtweg BCs, waaronder het antimicrobiële peptide humaan β-defensine (hBD)-2, lipocaline 2, de pro-inflammatoire cytokines interleukine (IL)-6 en IL-8, en chemokine CCL20 . Hoewel de rol van epitheelcellen in het mediëren van aangeboren immuunreacties goed is vastgesteld, is de waarneming dat epitheliale stamcellen, naast hun rol in weefselonderhoud en -herstel, kunnen bijdragen aan aangeboren immuunafweer nieuw, en heeft belangrijke implicaties voor een beter begrip van zowel gastheer-microbe interacties als epitheliale regeneratie.

Een aantal eerdere studies hebben luchtweg BCs beschreven als een doelwit van respiratoire ziekteverwekkers. Een opportunistische ziekteverwekker, Pseudomonas aeruginosa, die ernstige luchtweginfecties veroorzaakt bij patiënten met cystische fibrose en andere longaandoeningen, hecht zich sterk aan KRT13-expresserende BCs in het herstellende luchtwegepitheel . Deze binding wordt gemedieerd door α5β1 integrine, die wordt opgewaardeerd in luchtweg BCs migreren naar het wondgebied . Zodra de tight junction barrière is verstoord, kunnen een aantal virussen toegang krijgen tot BCs, waaronder het rhinovirus, dat intercellulaire adhesie molecule (ICAM)-1 bindt op prolifererende KRT14-expresserende BCs . Intrigerend genoeg verhoogt infectie van BCs met rhinovirus de expressie van zenuwgroeifactor en zijn receptor, een merker van BC-stamcellen in de luchtwegen , wat mogelijk relevant is voor de regulering van de overleving van BCs en de verdere bevordering van virusingang . Na epitheliaal letsel aan de luchtwegen kunnen BC geïnfecteerd worden met het respiratoir syncytieel virus, dat de BC in de richting van de slijm-producerende cellijn duwt en de differentiatie in ciliaire cellen remt, wat de slijmerige hyperplasie genereert die vaak wordt waargenomen in menselijke longziekten, waaronder astma en chronisch obstructieve longziekte (COPD). Amatngalim et al. hebben aangetoond dat luchtweg BC’s de aanwezigheid van pathogenen kunnen waarnemen en erop kunnen reageren met de productie van antimicrobiële factoren en cytokinen die verschillende aspecten van de immuunrespons activeren, wat suggereert dat BC’s kunnen deelnemen aan gastheer-microbe-interacties als aangeboren immuuncellen.

Het vermogen van een cel om “niet-zelf” te herkennen via receptoren die gemeenschappelijke microbiële patronen eerder dan specifieke antigenen detecteren, een sleutelkenmerk van de aangeboren immuniteit , kan een vrij unieke betekenis hebben wanneer deze cel een weefselstamcel is. Het zou een strategie kunnen zijn die stamcellen in staat stelt om tijdens het herstelproces te multitasken, zodat één enkele gebeurtenis, d.w.z. het detecteren van microbieel gevaar, twee beschermende reacties, weefselregeneratie en antimicrobiële verdediging, gelijktijdig kan laten plaatsvinden in een omgeving waar beide reacties even belangrijk zijn. Hoewel Amatngalim et al. het effect van aangeboren immuunactivering van luchtweg BCs op hun vermogen om bacteriën te doden of weefselherstel te bemiddelen niet hebben geëvalueerd, is het bekend dat herkenning van microbiële patronen door luchtwegepitheelcellen via Toll-like receptoren (TLRs) proliferatie en weefselherstel kan stimuleren. In overeenstemming met dit concept beschermt stimulatie van Lgr5 darmstamcellen met bacterieel peptidoglycan, een veel voorkomend bacterieel motief dat herkend wordt door de cytosolische aangeboren immuunsensor Nod2, deze stamcelpopulatie tegen oxidatieve stress-gemedieerde dood en versterkt epitheliale regeneratie. Meer recent werd aangetoond dat TLR2 signalering in intestinale en borst epitheliale stamcellen de zelfvernieuwing en regeneratieve capaciteit van deze cellen bevordert.

Een andere interessante observatie van Amatngalim et al. was dat voorbijgaande epitheliale schade veroorzaakt door sigarettenrook de expressie van RNase 7 in luchtweg BCs verhoogde, zelfs in afwezigheid van ziekteverwekkers. Deze reactie was afhankelijk van signalering via de epidermale groeifactor receptor (EGFR), die sterk tot expressie komt in BCs in de luchtwegen , en waarvan bekend is dat deze medieert bij weefselherstel en inflammatoire cytokine productie in het luchtwegepitheel geïnduceerd door microbiële patronen en sigarettenrook , en pathologische programmering van BCs in de luchtwegen bevordert als reactie op roken . De verhoging van het antimicrobiële potentieel van BCs via activering van EGFR signalering kan dus een verdedigingsreactie zijn van BCs op verwonding die deze stam/progenitor cel populatie voorbereidt op mogelijke microbiële aanvallen, een veel voorkomende “metgezel” van weefselschade. Een soortgelijke strategie is beschreven voor de menselijke epidermis, waar steriel letsel de expressie bevordert van antimicrobiële peptiden, waaronder hBD-3, die bescherming kunnen bieden tegen de veel voorkomende huidpathogeen Staphylococcus aureus. Deze reactie is afhankelijk van EGFR, geactiveerd door heparine-bindende epidermale groeifactor die vrijkomt uit keratinocyten na huidverwonding. Verder consistent met de rol van EGFR in het vergroten van epitheliale gastheer verdediging in reactie op letsel, EGFR remmer, algemeen gebruikt voor de behandeling van longkanker, vermindert duidelijk epidermale barrière integriteit, RNase 7 expressie en antimicrobiële activiteit van menselijke keratinocyten . Niet alleen microbiële patronen en verwondingen, maar ook antimicrobiële peptiden die als reactie op deze stimuli worden geïnduceerd, bevorderen weefselherstel en aangeboren immuuncytokineproductie met gebruikmaking van het EGFR-afhankelijke mechanisme. Aangezien luchtweg BCs, naast EGFR, een brede reeks EGFR-liganden tot expressie brengen, is het mogelijk dat deze stam/progenitorcelpopulatie tegelijkertijd kan deelnemen aan weefselherstel en aangeboren immuunresponsen door activering van auto/paracriene EGFR-signalering (figuur 1).