CONCLUSIES
De belangrijkste resultaten van het huidige onderzoek zijn dat 1) de meerderheid van de niet-insulinebehandelde type 2 diabetespatiënten hogere plasma/bloedglucosewaarden heeft dan aanbevolen en/of overdreven glucose-excursies na de maaltijd; 2) hoge postprandiale plasma/bloedglucosewaarden werden ook vaak aangetroffen wanneer de glucosecontrole op lange termijn bevredigend was (HbA1c <7.0%); 3) plasma/bloedglucosewaarden gedurende de dag zijn niet zo sterk met elkaar verbonden als men zou kunnen denken; en 4) HbA1c is meer gerelateerd aan preprandiale dan postprandiale plasma/bloedglucosewaarden.
Deze bevindingen hebben mogelijke implicaties vanuit twee verschillende gezichtspunten. Ten eerste geven ze aan dat veel diabetespatiënten met een ogenschijnlijk goede stofwisselingscontrole, zoals afgeleid uit HbA1c-niveaus <7% of uit nuchtere glucosewaarden <6,6 mmol/l (<120 mg/dl), inderdaad hoge glucosewaarden na de maaltijd hebben en/of overdreven glucose-excursies tijdens de maaltijd, waardoor onverwacht hoge plasmaglucosewaarden worden bereikt. Bij deze personen kan het gebruik van geneesmiddelen worden overwogen die bijzonder doeltreffend zijn om de postprandiale glucose-excursies af te remmen. Ten tweede geven zij aan dat de controle van de glucosecontrole en de evaluatie van de doeltreffendheid van de behandeling niet beperkt kunnen blijven tot nuchtere glucose en/of HbA1c. Zowel de nuchtere glucose als het HbA1c zijn namelijk slechte indicatoren voor de glucosespiegels op andere momenten van de dag, met name de glucosespiegels in de postprandiale toestand. Met name preprandiale glucosewaarden en HbA1c geven geen nauwkeurige informatie over postprandiale glucosepieken. Als men dus de plasmaglucose niet alleen in de nuchtere toestand maar de hele dag door onder controle wil houden om een betere stofwisselingscontrole op lange termijn (HbA1c) te bereiken en het risico van chronische diabetische complicaties tot een minimum te beperken, mag de glucosecontrole niet beperkt blijven tot nuchtere glucose of preprandiale glucose. Dit lijkt misschien nogal voor de hand liggend, maar het wordt niet door veel rapporten gestaafd. Anderzijds komen onze gegevens overeen met bevindingen dat het controleren en corrigeren van nuchtere glucose alleen het HbA1c slechts gedeeltelijk verbetert, zoals in de UKPDS (1), terwijl het controleren en corrigeren van glucosespiegels gedurende de hele dag tot een grotere verlaging van het HbA1c leidt, zoals in de DCCT (2) of de Kumamoto Study (8). In feite bedroeg het verschil in HbA1c bij patiënten die een conventionele en een intensieve behandeling ondergingen ∼1% in de UKPDS en ∼2% in de DCCT en de Kumamoto Study.
De resultaten van onze studie suggereren dat de glucosespiegels in de toestand na het ontbijt, vóór de lunch, na de lunch, vóór het avondeten en na het avondeten niet slechts een drift van nuchtere (vóór het ontbijt) glucose zijn, maar het resultaat zijn van het vermogen van de pancreas β-cellen om op glucosestimulatie te reageren en het vermogen van perifere weefsels om glucose na de maaltijd af te voeren. Bijgevolg kan de controle van de glucosespiegels gedurende de dag alleen worden nagestreefd met specifieke interventies die zowel op de nuchtere als op de nuchtere glucosespiegels zijn gericht. Onze gegevens wijzen er bijvoorbeeld sterk op dat bij de meerderheid van de patiënten met type 2-diabetes de insulinesecretie na de maaltijd onvoldoende is om de circulerende glucose binnen het gewenste bereik te houden. Deze insufficiëntie is waarschijnlijk de belangrijkste factor die verantwoordelijk is voor overdreven plasma/bloedglucose-excursies na de maaltijd. Deze personen zouden baat kunnen hebben bij het gebruik van geneesmiddelen die de abnormale insulinerespons op glucose kunnen verbeteren of de normale respons kunnen herstellen.
We ontdekten dat HbA1c beter gecorreleerd was met preprandiale dan postprandiale glucosespiegels. Bovendien waren preprandiale maar niet postprandiale glucosespiegels onafhankelijke voorspellers van HbA1c in multivariate analyses. Deze bevindingen zijn waarschijnlijk te verklaren door het feit dat er meer uren in de interprandiale en nachtelijke perioden worden doorgebracht dan in de postprandiale fasen. Dientengevolge is de gemiddelde dagelijkse bloedglucose, de belangrijkste bepalende factor voor de omvang van het hemoglobine-glycatieproces, meer afhankelijk van de interprandiale en nachtelijke glucosespiegels dan van de glucosepieken na de maaltijd. De beoordeling van het HbA1c is derhalve weinig informatief voor de mate van postprandiale glucosecontrole. Anderzijds was het gemiddelde dagelijkse glucoseniveau het sterkste correlaat van HbA1c, wat bevestigt dat het glycatieproces een functie is van de gemiddelde blootstelling aan hoge glucose.
De bevinding dat preprandiale glucoseniveaus sterker aan HbA1c waren gerelateerd dan postprandiale glucoseniveaus, is in strijd met de resultaten die door Avignon e.a. (3) zijn gemeld. Deze bevinding komt echter overeen met de conclusies van een panel van deskundigen dat door de American Diabetes Association was aangewezen om de beschikbare gegevens over postprandiale glucose te beoordelen (9). Bovendien komt deze bevinding overeen met gegevens van de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, waaruit blijkt dat het HbA1c hoger was bij proefpersonen met nuchtere hyperglykemie maar niet met postchallenge hyperglykemie, vergeleken met proefpersonen met geïsoleerde postchallenge hyperglykemie (10). Bovendien leverden de meeste, zij het niet alle (11), klinische studies die waren gebaseerd op het gebruik van geneesmiddelen die zich richten op postprandiale glucose, maar waarbij het kortetermijneffect van deze geneesmiddelen en hun onvermogen om de basale insulinespiegel te verhogen of te leveren werd verwaarloosd, een verlaging van de postprandiale glucose op, maar veranderde het HbA1c niet wezenlijk (12,13,14,15).
Recent onderzoek suggereerde dat postprandiale glucosewaarden een sterker schadelijk effect op het cardiovasculaire systeem zouden kunnen hebben dan nuchtere glucosewaarden (16). Interessant is dat wanneer de behandeling van diabetes uitsluitend gericht was op de normalisering van de nuchtere glucose, zoals in de UKPDS, de resultaten op het gebied van macroangiopathie beperkt waren (1). Onze bevinding dat HbA1c in wezen afhankelijk is van preprandiale glucosespiegels zou kunnen verklaren waarom de verlaging van HbA1c slechts een marginaal effect op hart- en vaatziekten had wanneer alleen de nuchtere plasma/bloedglucose werd gecontroleerd, zoals in de UKPDS (1) of de Veteran Administration Cooperative Study (17). Wanneer echter ook de postprandiale glucose onder controle werd gehouden, zoals in de Kumamoto Study (8) of de Diabetes Mellitus and Insulin Glucose Infusion in Myocardial Infarction (DIGAMI)-studie (18), werd een beter cardiovasculair resultaat waargenomen. Verder zijn er talrijke observationele studies uitgevoerd bij diabetici of bij de algemene bevolking waaruit blijkt dat postchallenge hyperglykemie en, bij extrapolatie, postprandiale hyperglykemie samenhangen met een verhoogd cardiovasculair risico (19,20,21,22). Bovendien ondersteunen verschillende experimentele gegevens het idee dat postprandiale glucosepieken schadelijk zijn voor de arteriële wand (23,24,25,26). In dit verband is het opmerkelijk dat andere moleculen met proatherogene eigenschappen in de postprandiale toestand verhoogd zijn (27).
Of de vermeende schadelijke effecten van postprandiale hyperglykemie verband houden met de absolute hoogte van de plasmaglucosepiek of met de grootte van de plasmaglucose-excursie na de maaltijd, is momenteel moeilijk te hypothesen. De eerste hypothese lijkt plausibeler, zodat eenzelfde plasmaglucoseverhoging minder schadelijk zou kunnen zijn wanneer deze wordt gesuperponeerd op een redelijke glucosewaarde vóór de maaltijd. De alternatieve hypothese kan echter niet a priori worden uitgesloten, en beide hypothesen moeten door middel van specifieke studies worden onderzocht. Deze studies moeten duidelijk maken of HbA1c in staat is hyperglykemie en al haar schadelijke effecten uitputtend weer te geven en of postprandiale hyperglykemie een onafhankelijke factor is die bijdraagt tot de pathogenese van chronische diabetische complicaties.
Het ontbreken van sterke correlaties tussen HbA1c en glucoseniveaus op één dag is indirect bewijs dat het plasma/bloedglucoseprofiel van dag tot dag varieert, en dat 5-6 bepalingen van plasma/bloedglucose op één dag weliswaar informatiever zijn dan een sporadische nuchtere of willekeurige glucosebepaling, maar geen adequate beschrijving kunnen geven van de dagelijkse glucoseprofielen die zich binnen een periode van 8 tot 10 weken voordoen. Er zijn namelijk goede aanwijzingen dat meerdere glucosebepalingen over een periode van meerdere weken beter gecorreleerd zijn met HbA1c dan een enkele of enkele glucosebepalingen op een enkele dag (28). Onze gegevens die zijn verzameld bij patiënten aan wie werd gevraagd de bepaling van het bloedglucoseprofiel thuis over een periode van 1 maand verschillende keren te herhalen, stroken met een dergelijke conclusie.
Gemiddeld was de metabole controle bij de meeste van onze poliklinische patiënten bevredigend. Deze bevinding is consistent met gegevens die onlangs zijn verzameld bij ∼20.000 patiënten met type 2 die zijn onderzocht in een multicenter observationeel Italiaans onderzoek. In deze studie was de gemiddelde duur 8 jaar en het gemiddelde HbA1c 7,0% (M. Velussi, persoonlijke mededeling). In dit opzicht verschillen de Italiaanse type 2 diabetespatiënten van de Engelse patiënten in de UKPDS, waarvan het gemiddelde HbA1c op 9 jaar na de diagnose ∼8% was in de intensief-behandelde groep (1). De redenen voor dergelijke verschillen liggen niet voor de hand, maar zouden onder meer een grotere aandacht voor postprandiale glucose kunnen zijn. Niettemin was het HbA1c >7% bij veel van de door ons onderzochte personen. Bovendien hadden de meesten van hen glucosewaarden na de maaltijden die >8,9 mmol/l (160 mg/dl) waren, de bovengrens van de postprandiale glucosestreefwaarden zoals aangegeven door de European Diabetes Policy Group (7). Een aanzienlijk deel van de niet-insulinebehandelde type 2-diabetespatiënten, van wie velen een bevredigend HbA1c-niveau vertoonden, had dus inderdaad een slechte glucosecontrole na de maaltijden. Omdat postprandiale hyperglykemie een onafhankelijke risicofactor voor hart- en vaatziekten bij type 2-diabetes is (16), lijkt de specifieke periodieke beoordeling van postprandiale glucose bij type 2-diabetes, naast de meting van nuchtere glucose en HbA1c, gerechtvaardigd.
Patiënten die met sulfonylureas (alleen of in combinatie met metformine) werden behandeld, vertoonden een slechtere stofwisselingscontrole en meer uitgesproken glucose-excursies na de maaltijden in vergelijking met patiënten die alleen met een dieet of metformine werden behandeld. Deze bevinding is niet verrassend als men rekening houdt met het feit dat deze patiënten langer diabetes hadden en zich bijgevolg in een verder gevorderd stadium van de ziekte bevonden. De UKPDS heeft namelijk duidelijk aangegeven dat de natuurlijke geschiedenis van type 2-diabetes wordt gekenmerkt door een progressieve verslechtering van de glucosecontrole (1). Onze bevindingen tonen echter ook duidelijk aan dat de geneesmiddelen die momenteel voor de behandeling van type 2 diabetes worden gebruikt, in de meeste gevallen de doelstellingen van de diabetesbehandeling niet bereiken.
Hoewel hun werd gevraagd hun gebruikelijke dieet te volgen op de dag(en) van het onderzoek, is het mogelijk dat poliklinische patiënten die wij in de diabeteskliniek onderzochten, zich beter dan gewoonlijk aan hun dieet hadden gehouden. Dit zou hun postprandiale glucosepieken kunnen hebben verlaagd en de correlatie van postprandiale glucose met HbA1c kunnen hebben verminderd. Wij vonden echter consistente resultaten bij poliklinische patiënten die hun glucoseprofielen thuis beoordeelden. Bovendien vonden we dat preprandiale glucosewaarden een sterkere correlatie met HbA1c vertoonden dan postprandiale waarden toen we retrospectief de glucoseprofielen onderzochten bij patiënten die regelmatig thuis hun bloedglucosewaarden controleerden en hun glucosedagboek toonden tijdens de periodieke bezoeken aan de Diabeteskliniek van Verona (M.M., B.E., ongepubliceerde gegevens). Deze personen hadden zeker niet beter op hun voeding gelet.
Concluderend kan worden gesteld dat de glucosecontrole bij diabetes type 2 complexer lijkt te zijn dan eerder werd gedacht, omdat nuchter plasmaglucose een tamelijk slechte index is van de glucosespiegels gedurende de dag. HbA1c lijkt weinig informatie te geven over postprandiale glucosespiegels, en het geeft geen informatie over glucose-excursies tijdens de maaltijd. Een opmerkelijk deel van de type 2-diabetespatiënten heeft namelijk een slechte glucosecontrole in de nuchtere toestand, voornamelijk in de postprandiale periode, zelfs wanneer het HbA1c toereikend is. Deze patiënten zouden baat kunnen hebben bij het gebruik van geneesmiddelen die specifiek geschikt zijn om na de maaltijd een meer fysiologisch insulineprofiel te verkrijgen. Voor een volledige en alomvattende beschrijving van de glucosespiegels in de loop van de dag moet dus, gezien het risico dat deze kunnen inhouden, niet alleen de nuchtere glucose- en/of HbA1c-niveaus worden gecontroleerd, maar ook de glucosespiegels op andere tijdstippen van de dag, met name in de postprandiale periode. Thuisbloedglucosecontrole lijkt geschikt om aan deze eis te voldoen. De controle van postprandiale glucose is waarschijnlijk nuttig voor het bereiken van een lager HbA1c. Een striktere controle van de postprandiale glucose zou ook kunnen leiden tot een beter resultaat bij type 2-diabetes. De resultaten van interventiestudies die specifiek zijn opgezet om deze vraag te beantwoorden, worden afgewacht.