Waarom worden we ouder? Wanneer beginnen we te verouderen? Wat is de verouderingsmarker? Is er een grens aan hoe oud we kunnen worden? Over deze vragen heeft de mensheid zich in de afgelopen paar honderd jaar vaak gebogen. Maar ondanks de recente vooruitgang in de moleculaire biologie en de genetica zijn de mysteries die de menselijke levensduur bepalen nog steeds niet ontrafeld.
Er zijn vele theorieën voorgesteld om het verouderingsproces te verklaren, maar geen van beide blijkt volledig bevredigend te zijn (1). De traditionele verouderingstheorieën stellen dat veroudering geen aanpassing is of genetisch geprogrammeerd is. Moderne biologische theorieën over veroudering bij de mens vallen in twee hoofdcategorieën uiteen: geprogrammeerde en schade- of fouttheorieën. De geprogrammeerde theorieën houden in dat veroudering een biologisch tijdschema volgt, misschien een voortzetting van het tijdschema dat de groei en ontwikkeling van de kindertijd regelt. Deze regulatie zou afhangen van veranderingen in genexpressie die van invloed zijn op de systemen die verantwoordelijk zijn voor onderhoud, herstel en afweerreacties. De schade- of foutentheorieën leggen de nadruk op milieu-aanvallen op levende organismen die cumulatieve schade op verschillende niveaus veroorzaken als de oorzaak van veroudering.
De geprogrammeerde theorie heeft drie sub-categorieën: 1) Geprogrammeerde levensduur. Veroudering is het resultaat van een opeenvolgend aan- en uitschakelen van bepaalde genen, waarbij senescentie wordt gedefinieerd als het moment waarop leeftijdsgerelateerde tekorten zich manifesteren. Dr. Davidovic e.a. bespreken de rol van genetische instabiliteit bij veroudering en de dynamiek van het verouderingsproces (1). 2) Endocriene Theorie. Biologische klokken werken via hormonen om het tempo van veroudering te controleren. Recente studies bevestigen dat veroudering hormonaal gereguleerd is en dat de evolutionair geconserveerde insuline/IGF-1 signaleringsroute (IIS) een sleutelrol speelt in de hormonale regulering van veroudering. Dr. van Heemst bespreekt het mogelijke mechanisme dat ten grondslag ligt aan IIS en het verouderingsproces(2). 3) Immunologische Theorie. Het immuunsysteem is geprogrammeerd om in de loop van de tijd af te nemen, wat leidt tot een verhoogde kwetsbaarheid voor infectieziekten en dus tot veroudering en dood. Het is goed gedocumenteerd dat de doeltreffendheid van het immuunsysteem een piek bereikt in de puberteit en daarna geleidelijk afneemt met het vorderen van de leeftijd. Bijvoorbeeld, naarmate men ouder wordt, verliezen antilichamen hun doeltreffendheid en kunnen minder nieuwe ziekten doeltreffend door het lichaam bestreden worden, hetgeen cellulaire stress en uiteindelijk de dood veroorzaakt (3). Een ontregelde immuunrespons is in verband gebracht met hart- en vaatziekten, ontstekingen, de ziekte van Alzheimer (AD) en kanker. Hoewel er geen directe causale verbanden zijn vastgesteld voor al deze schadelijke uitkomsten, is het immuunsysteem er op zijn minst indirect bij betrokken (4).
De schade- of fouttheorie omvat 1) Slijtage- en scheurtheorie. Cellen en weefsels hebben vitale onderdelen die verslijten, wat leidt tot veroudering. Net als onderdelen van een ouder wordende auto, slijten delen van het lichaam uiteindelijk door herhaald gebruik, waardoor zij en vervolgens het lichaam worden gedood. De slijtage theorie van veroudering werd voor het eerst geïntroduceerd door Dr. August Weismann, een Duitse bioloog, in 1882, het klinkt volkomen redelijk voor veel mensen, zelfs vandaag de dag, want dit is wat er gebeurt met de meeste bekende dingen om hen heen. 2) De theorie van de snelheid van leven. Hoe groter de snelheid van het basaal zuurstofmetabolisme van een organisme, hoe korter zijn levensduur (5). De levenssnelheidstheorie van veroudering is weliswaar nuttig, maar is niet volledig toereikend om de maximale levensduur te verklaren (6). Dr. Rollo stelt een aangepaste versie van Pearl’s levenssnelheidstheorie voor, waarbij de nadruk wordt gelegd op het hard-wired antagonisme van groei (TOR) en stressbestendigheid (FOXO) (7). 3) Cross-linking theorie. De cross-linking theorie van veroudering werd voorgesteld door Johan Bjorksten in 1942 (8). Volgens deze theorie beschadigt een opeenhoping van verknoopte eiwitten cellen en weefsels, waardoor de lichaamsprocessen worden vertraagd, hetgeen leidt tot veroudering. Recente studies tonen aan dat cross-linking reacties betrokken zijn bij de leeftijdsgebonden veranderingen in de bestudeerde eiwitten (9). 4) De vrije radicalen theorie. Deze theorie, die voor het eerst werd geïntroduceerd door Dr. Gerschman in 1954, maar werd ontwikkeld door Dr. Denham Harman (10, 11), stelt voor dat superoxide en andere vrije radicalen schade veroorzaken aan de macromoleculaire componenten van de cel, waardoor geaccumuleerde schade ontstaat waardoor cellen, en uiteindelijk organen, niet meer functioneren. De macromoleculen zoals nucleïnezuren, lipiden, suikers en proteïnen zijn gevoelig voor aanvallen van vrije radicalen. Nucleïnezuren kunnen extra base- of suikergroepen krijgen, in de ruggengraat van een enkele of dubbele streng afbreken en kruiselings aan andere moleculen worden gekoppeld. Het lichaam beschikt over een aantal natuurlijke antioxidanten in de vorm van enzymen, die helpen de gevaarlijke opeenhoping van deze vrije radicalen te beteugelen, zonder welke het sterftecijfer van de cellen sterk zou toenemen en de levensverwachting zou dalen. Deze theorie wordt gestaafd door experimenten waarbij knaagdieren die anti-oxidanten te eten kregen, een gemiddeld langere levensduur bereikten. Op dit moment zijn er echter enkele experimentele bevindingen die dit vroege voorstel niet onderschrijven. De review van Igor Afanas’ev laat zien dat reactieve zuurstofsoorten (ROS) signalering waarschijnlijk de belangrijkste enzym/gen route is die verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van cel senescentie en organismale veroudering en dat ROS signalering beschouwd kan worden als een verdere ontwikkeling van de vrije radicalen theorie van veroudering (12). 5) Somatische DNA-beschadigingstheorie. In cellen van levende organismen treden voortdurend DNA-beschadigingen op. Hoewel de meeste van deze beschadigingen worden gerepareerd, stapelen sommige zich op, omdat de DNA-polymerasen en andere reparatiemechanismen de defecten niet zo snel kunnen corrigeren als ze blijkbaar worden geproduceerd. Er zijn met name aanwijzingen voor accumulatie van DNA-schade in niet-delende cellen van zoogdieren. Genetische mutaties treden op en stapelen zich op met toenemende leeftijd, waardoor cellen verslechteren en slecht gaan functioneren. Met name schade aan het mitochondriaal DNA kan leiden tot mitochondriaal disfunctioneren. Daarom is veroudering het gevolg van schade aan de genetische integriteit van de lichaamscellen.
Sinds de jaren 1930 is gebleken dat het beperken van calorieën de levensduur kan verlengen bij laboratoriumdieren (13). Vele studies werden uitgevoerd om te trachten de onderliggende mechanismen op te helderen. Tot 1990 bleef onze kennis echter beperkt op genetisch en moleculair niveau (14). Recentelijk heeft de groep van Michael Ristow bewijs geleverd dat dit effect te wijten is aan een verhoogde vorming van vrije radicalen in de mitochondria, die een secundaire inductie van een verhoogde antioxidant afweercapaciteit veroorzaakt (15). In dit speciale nummer bespreken Dr. Shimokawa en Dr. Trindade recente bevindingen over het beperken van calorie-gerelateerde genen of moleculen in knaagdiermodellen, in het bijzonder over de rol van vorkkop box O transcriptiefactoren, AMP-geactiveerd proteïne kinase, en sirtuïnes (in het bijzonder SIRT1) in de effecten van het beperken van calorieën bij knaagdieren (14).
Sommige neurologische ziekten worden geacht een hoog risico te lopen met toenemende leeftijd, bijvoorbeeld AD, die wordt gediagnosticeerd bij mensen ouder dan 65 jaar. De ontdekking van de moleculaire basis van de processen die betrokken zijn bij hun pathologie of het creëren en bestuderen van verouderingsmodelsystemen kunnen ons helpen het verouderingsproces beter te begrijpen. In een vroeg stadium is het onvermogen om nieuwe herinneringen op te doen het meest bekende symptoom van AD. Recente studies tonen aan dat endogene neurale stamcellen in de hippocampus van volwassen hersenen betrokken kunnen zijn bij de geheugenfunctie (16). De functie van neurale stamcellen in de hippocampus neemt consequent af bij toenemende veroudering (17), maar de redenen hiervoor zijn nog onduidelijk. Het is bekend dat het behoud van telomeren essentieel lijkt te zijn voor de langdurige instandhouding van stamcelfuncties in organen met een uitgebreide celvervanging (18). In 1961 theoretiseerde Dr. Hayflick dat het vermogen van menselijke cellen om zich te delen beperkt is tot ongeveer 50 keer, waarna ze simpelweg stoppen met delen (de Hayflick limiettheorie van veroudering) (19). Volgens de telomeertheorie is experimenteel aangetoond dat telomeren korter worden bij elke opeenvolgende celdeling (20). Bepaalde cellen, zoals ei- en zaadcellen, gebruiken telomerase om de telomeren aan het eind van hun chromosoom te herstellen, zodat de cellen zich kunnen blijven reproduceren en het voortbestaan van de soort kunnen bevorderen. Maar de meeste volwassen cellen hebben dit vermogen niet. Wanneer de telomeren een kritieke lengte bereiken, stopt de cel met zich te vermenigvuldigen en sterft hij af, wat uiteindelijk leidt tot de dood van het hele organisme. Telomerase kan het verkorten van telomeren na een uitgebreide deling van stamcellen ook niet volledig voorkomen, wat een vermoedelijk mechanisme oplevert voor de tijdige limiet van de replicatiegeschiedenis van stamcellen en het daaropvolgende progressieve verval bij het handhaven van orgaanhomeostase op hoge leeftijd (18, 21). Een recente studie toont aan dat telomeren verkorten met de leeftijd in neurale stamcellen van de hippocampus en dat telomerase-deficiënte muizen een verminderde neurogenese vertonen, evenals een verminderde neuronale differentiatie en neuritogenese (22). Al met al wijzen deze bevindingen op het verband tussen hersenveroudering, neurale stamcellen en neurologische ziekten. Dr. Taupin bespreekt het verband tussen veroudering en neurogenese door de rol van volwassen neurogenese in de pathogenese van neurologische ziekten te benadrukken (23).
Over het geheel genomen, terwijl meerdere theorieën over veroudering zijn voorgesteld, is er momenteel geen consensus over dit onderwerp. Veel van de voorgestelde theorieën interageren met elkaar op een complexe manier. Door de bestaande en nieuwe verouderingstheorieën te begrijpen en te testen, is het wellicht mogelijk om succesvol ouder worden te bevorderen en de levensduur van de mensheid te verlengen.