Casuspresentatie
Een zestienjarige mannelijke adolescent werd op onze afdeling gebracht met klachten van “prikkelbaarheid, regressief gedrag, apathie, huilen en spijbelen”. Navraag bij zijn ouders leerde dat de klachten al een jaar aanwezig waren. De patiënt begon angst te vertonen tijdens de scheiding van zijn moeder, huilde vaak en klaagde over vage pijnen, lethargie, vergeetachtigheid en verminderde concentratie afgewisseld met racende gedachten, prikkelbaarheid, anhedonie, afleidbaarheid, verminderde slaap en eetlust. Zijn spraakvermogen verminderde en hij isoleerde zich steeds meer van zijn leeftijdgenoten. Hij weigerde naar school te gaan en spijbelde vaak als hij wel naar school werd gestuurd. Zijn ouders meldden dat hij vaak geagiteerd was, zijn vrije tijd doorbracht achter zijn computer en dat hij buitensporige schulden maakte op hun creditcards door online artikelen te kopen. Er was geen voorgeschiedenis van dwangmatig winkelen of koopverlangen. De premorbide persoonlijkheid van de adolescent werd beschreven als extrovert, euthymisch en actief. Hij werd graag gezien door zijn vrienden, hoewel het academisch personeel problemen met aandacht meldde vanaf de tweede klas. Zijn leraren meldden ook fidgetiness en impulsiviteit die vooral prominent was in de wiskundelessen.
In het onderzoek naar de mentale status werden verminderde aandacht, concentratie, evenals slapeloosheid, verminderd werk- en kortetermijngeheugen, elementaire auditieve (d.w.z. kloppen en rinkelen), olfactorische (d.w.z. verbrand rubber, parfums en tabak), en visuele hallucinaties (d.w.z. een witte, man-achtige vorm, vooral aanwezig in de avond), evenals passieve suïcidale ideaties opgemerkt. Het beoordelingsvermogen, het abstracte denken en het testen van de realiteit waren aangetast. De spraak was hypofoon, het denkproces was traag. De gedachteninhoud bleek verarmd te zijn en gedomineerd door somatische klachten, referentiewanen, schuldgevoelens en gedachtenuitwisseling. De stemming was afgestompt en het affect was beperkt in reikwijdte. Psychomotorische activiteit en eetlust waren verminderd.
De patiënt meldde dat deze klachten in het afgelopen jaar waren ontstaan en dat er in de afgelopen drie maanden hallucinaties bij waren gekomen. In de afgelopen maand ontstonden referentiewanen (d.w.z. denken dat anderen naar hem keken en over hem spraken), schuldwanen (d.w.z. dat hij gezondigd had en gestraft zou worden) en de patiënt meldde dat zijn gedachten werden uitgezonden, zodat anderen zijn gedachten kunnen lezen en begrijpen. Er was geen voorgeschiedenis van gebruik van psychoactieve stoffen, encefalitis, gebruik van antipsychotica/antimetica, blootstelling aan koolmonoxide of organofosfaatverbindingen of stressoren. De patiënt was niet vegetarisch. De medische voorgeschiedenis en familiegeschiedenis waren onopvallend voor zowel psychopathologie als chronische medische aandoeningen. Lichamelijk en neurologisch onderzoek toonde glossitis, ataxie, rigiditeit in beide schouders, tandwiel rigiditeit in de linker elleboog, bilaterale coördinatieproblemen bij cerebellair onderzoek, verminderde zwaaibeweging van de armen en een gemaskerd gezicht. Het teken van Romberg was aanwezig hoewel er geen tekenen of symptomen van perifere neuropathie konden worden waargenomen. Evaluatie met de Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS) leverde een score van 19 op, waarbij de items bradykinesie en parkinsonisme positief waren.
Electro-encefalografie, elektromyografie, somatosensorische evoked potentials, cerebrospinale vloeistof analyse, craniale MRI, schildklier- en leverfunctietests, pancreasenzymen, elektrolyten, parathormoon, ceruloplasmine en volbloedbeeld waren binnen de normale grenzen. HIV (ELISA) was negatief. Het 24-uurs kopergehalte in de urine lag binnen de normale grenzen. Een oogheelkundig onderzoek sloot de aanwezigheid van een Kayser Fleischer ring uit. Een perifeer bloeduitstrijkje met Wright’s kleuring bleek normaal te zijn. Endoscopie toonde atrofie van het maagslijmvlies, terwijl een biopsiemonster genomen tijdens de endoscopie kolonisatie met Helicobacter Pylori aantoonde. Er werd een Schilling-test gedaan om de oorzaak van het vitamine B12-tekort te achterhalen, waarbij werd vastgesteld dat het gehalte aan radioactief gemerkte vitamine B12 laag was, zowel in fase I als fase II van de test.
Psychometrische tests met de Beck Depression (BDI) en Anxiety Inventories (BAI) toonden scores van respectievelijk 35 (cut-off score = 17, ernstige depressieve symptomen) en 36 (zonder klinisch gedefinieerde cut-off score, maar met een indicatie van ernstige angsten). Een evaluatie met de Turkse versie van de Young Mania Rating Scale (YMRS), die geen klinisch gedefinieerde cut-off score heeft, leverde een score van 13 op. Psychotische symptomen werden geëvalueerd met de Positieve en Negatieve Syndroom Schaal en de patiënt scoorde 20, 23 en 56 voor de Positieve, Negatieve en Algemene Psychopathologie subschalen (totaal 99) . Vitamine B 12 niveaus werden gevonden op 166 ng/mL in twee opeenvolgende testen na 6-8 uur vasten met immunoassay-methode via Advia Centaur XTTM (Normaal 197-400 ng/mL) terwijl folaat en transcobalamine niveaus normaal waren. Hemoglobine bleek 10 g/dL te zijn (normaal 14-18 g/dL) en MCV was 98 fL (normaal 80- 100 fL). Beenmergonderzoek toonde geen megaloblastische veranderingen.
Als resultaat van de voorgeschiedenis en de evaluaties en gezien het feit dat de psychotische symptomen werden gesuperponeerd door affectief-angstige symptomen, werd bij de patiënt de diagnose stemmingsstoornis met gemengde, psychotische kenmerken als gevolg van vitamine B12-deficiëntie volgens DSM-IV-TR-criteria gesteld en risperidon 0,5 mg/dag en intramusculaire vitamine B12 500 mcg/dag werden gestart voor behandeling. Risperidon werd gekozen omdat het een van de meest gebruikte atypische antipsychotica is voor de behandeling van psychose, pervasieve ontwikkelingsstoornissen, mentale retardatie, stemmingsstoornissen en storende gedragsstoornissen bij kinderen en adolescenten en omdat er geen interactie met vitamine B12 bekend is. De gebruikelijke dosering van risperidon voor acute psychose en stemmingsstoornissen is naar verluidt 2-8 mg/dag, terwijl wij risperidon begonnen met 0,5 mg/dag om de patiënt te stabiliseren terwijl het medische onderzoek en de behandelingen werden voltooid. Vitamine B12 was het enige vitaminesupplement dat werd gestart.
Tegelijkertijd werd de patiënt doorverwezen voor behandeling van Helicobacter pylori en kreeg claritromycine 1000 mg/dag, lansoprazol 60 mg/dag en amoxicilline 2000 mg/dag voorgeschreven. Een follow-up bezoek in de tweede week toonde aan dat er geen psychotische kenmerken aanwezig waren, dat Rombergs teken negatief was en dat cerebellaire testen binnen de normale grenzen lagen. De extrapiramidale symptomen waren verminderd. Zowel de patiënt als zijn moeder meldden dat apathie, huilen, regressief gedrag en spijbelen waren verminderd. Een evaluatie met BDI en BAI toonde scores van respectievelijk 9 en 15, terwijl evaluatie met ESRS en YMRS een score van 3 opleverde voor beide. PANSS scores voor positieve, negatieve en algemene psychopathologie subschalen waren respectievelijk 13, 15 en 36 (totaal 64). Vitamine B12 niveaus werden gemeten bij dit bezoek als 595 ng/mL. In de tweede week werd risperidon gestopt en werd de parenterale vitamine B12 behandeling voortgezet met maandelijkse injecties gedurende 3 maanden. Het tijdsverloop van veranderingen in BDI, BAI, PANSS en zijn subschalen, YMRS en ESRS volgens de Vitamine B12 niveaus wordt geïllustreerd in Figuur 11.
Vitamine B12 niveaus van de patiënt bij baseline, 2e, 4e, 8e, 12e en 24e week vergeleken met veranderingen in psychometrische tests.
Een follow-up endoscopie en biopsie na de eerste maand toonden aan dat de H. pylori uit het maagslijmvlies waren verwijderd. De patiënt werd nog 6 maanden gevolgd met maandelijkse tussenpozen en de psychiatrische symptomen traden niet meer op bij de laatste evaluatie.
Deze studie rapporteert een geval van vitamine B12-deficiëntie bij een adolescent die zich presenteerde met gemengde stemmingsstoornis-symptomen met psychotische kenmerken, evenals extra-pyramidale symptomen en de reactie op vitamine B12-behandeling. Hoewel gelijktijdige toediening van risperidon bij onze patiënt als een beperking kan worden beschouwd in het licht van meldingen van verbetering in psychotische symptomen vanaf de eerste week, kan het feit dat de toegediende dosis van 0,5 mg/dag lager was dan de doses die worden aanbevolen voor het onder controle houden van acute psychose en stemmingsstoornissen, het gunstige effect van behandeling met Vitamine B12 ondersteunen. Het verloop van verbetering in psychometrische maten met veranderingen in Vitamine B12-spiegels kan deze hypothese ook ondersteunen (Figuur 11).
Tot nu toe was er slechts één melding van een psychotische stoornis, wederom samengaand met extrapiramidale symptomen geassocieerd met Vitamine B12- en foliumzuurtekort bij een 12-jarige mannelijke adolescent, en deze zaak werd ook gemeld uit Turkije. Het tijdsverloop, de reactie op de behandeling en de inhoud van de symptomen van de patiënt die Dogan en collega’s rapporteerden, lijken vergelijkbaar met die van onze patiënt, en hoewel de foliumzuurspiegels van onze patiënt binnen de normale grenzen lagen, kan worden gesteld dat een tekort aan vitamine B12 een gelijktijdige foliumzuurdeficiëntie bij onze patiënt kan hebben gemaskeerd.
Het is ook onduidelijk waarom vitamine B12-deficiëntie bij sommige patiënten leidt tot prominente neuro-psychologische symptomen en bij anderen niet. C677T polymorfisme van het methyleen-tetrahydro folaat reductase (MTHFR) gen, dat een verhoogde prevalentie heeft in Mediterrane landen, kan patiënten met een tekort aan Vitamine B12 beschermen tegen het ontstaan van hematologische symptomen, en homozygotie voor dit gen kan verhoogd zijn in Turkse populaties, vooral in Oost-Turkije.
Een ander interessant kenmerk van zowel onze patiënt als die gerapporteerd door Dogan en collega’s lijkt de prominente aanwezigheid van extra-pyramidale symptomen bij de presentatie te zijn. Dit kan te wijten zijn aan de dissociatie tussen neurologische en hematologische symptomen, vermoedelijk als gevolg van MTHFR polymorfisme of als alternatief kan het te wijten zijn aan veranderingen in de basale ganglia, met name de globus pallidus zoals waargenomen bij Methly-malonic academia. Ook kan worden gesteld dat patiënten met minder ernstige mutaties van methyl-malonyl coA mutase aanvankelijk asymptomatisch kunnen zijn en dat verminderde activiteit van het enzym, misschien in situaties van vitamine B12 deficiëntie kan leiden tot veranderingen in de basale ganglia. Het kan ook opvallend zijn dat zowel onze patiënt als de andere, twee gevallen van vitamine B12 deficiëntie met extra-pyramidale symptomen mannen zijn . Hoewel het gebrek aan evaluatie van volumes van basale ganglia bij onze patiënt ook een beperking van onze studie kan zijn, kan gezegd worden dat toekomstige studies die volumes van basale ganglia evalueren bij patiënten met Vitamine B12 deficiëntie nodig zijn.
De pathofysiologie van extrapyramidale symptomen bij patiënten met Vitamine B12 deficiëntie is verre van duidelijk, hoewel er wat indirect bewijs bestaat. Ten eerste is S-Adenosylmethionine (SAM) in het koolstofmetabolisme de enige methyldonor in het centrale zenuwstelsel, en knock-out muizen voor het MTHFR enzym hebben naar verluidt verminderde SAM, globale DNA hypomethlyatie en cerebellaire pathologie. Ten tweede is cysteïne, een precursor van de belangrijkste intracellulaire redoxbuffer glutathion, een afbraakproduct van homocysteïne en dus van het koolstofoverdrachtmetabolisme. Neuronen ontberen deze route en zijn afhankelijk van glia voor de productie, waardoor zij vatbaarder zijn voor oxidatieve schade. Het feit dat MDA (malondialdehyde) een maat is voor membraan lipide peroxidatie en dat MMA (methylmalonzuur) een aangeboren stofwisselingsfout is die zich gewoonlijk presenteert met acute extrapyramidale symptomen bij zuigelingen en soms reageert op vitamine B12 behandeling, ondersteunen ook het belang van vitamine B12 in het voorkomen van oxidatieve schade, misschien in het bijzonder voor dopaminerge neuronen . Ten derde is MTHFR ook betrokken bij het metabolisme van tetrahydrobiopterine en dit laatste is nodig voor de synthese van dopamine en serotonine. Het werkt ook rechtstreeks in op specifieke membraanreceptoren om monoamine-neurotransmitters vrij te maken en heeft specifieke beschermende antioxiderende effecten op dopamineneuronen. Dopamine stimuleert ook de methylering van fosfolipiden in het neuronale membraan en deze reactie is afhankelijk van de folaatroute met één koolstofverbinding, hetgeen het belang onderstreept van de relatie tussen dopaminerge neurotransmissie en metabolisme met één koolstofverbinding. Tenslotte kunnen de cholinerge synapsen ook betrokken zijn in de pathofysiologie vanwege de afhankelijkheid van choline synthese van SAM . Globus pallidus onder de basale ganglia zou bijzonder kwetsbaar kunnen zijn voor deze pathofysiologische mechanismen . Ongeacht het betrokken pathofysiologische mechanisme, zijn verdere studies met grotere steekproeven nodig om de prevalentie van extrapyramidale symptomen te bepalen bij vitamine B 12 deficiënte patiënten van verschillende leeftijdscohorten.