Pertussis of kinkhoest is een acute infectieziekte van de luchtwegen die hoofdzakelijk veroorzaakt wordt door Bordetella pertussis en minder vaak door Bordetella parapertussis (1). Tot twee decennia geleden was pertussis bij volwassenen een medische curiositeit (2-4), maar met de zuivering van specifieke Bordetella species antigenen, de ontwikkeling van betrouwbare enzyme immunoassays die een nauwkeurige serologische diagnose mogelijk maken en een beter begrip van de duur van immuniteit door vaccinatie, is het duidelijk aangetoond dat B pertussis een veel voorkomende oorzaak is van langdurige hoest bij volwassenen. De incidentie ervan is de laatste tien jaar inderdaad geleidelijk toegenomen, zowel bij volwassenen als bij adolescenten. Gezien de erkenning van het belang van pertussis als een oorzaak van langdurige hoest bij volwassenen en de komst van de nieuwe acellulaire pertussis vaccins, is het tijd om de huidige concepten van de pathogenese van pertussis, de epidemiologie bij volwassenen en het nut van de verwachte impact van het acellulaire vaccin te herzien.
De wortels van de naam pertussis (‘per’ betekent intensief of verderfelijk en ’tussis’ betekent hoest) beschrijven treffend de klinische manifestaties van deze ziekte, die wordt gekenmerkt door progressief, repetitief paroxysmaal hoesten met relatief geringe systemische klachten. De term “kinkhoest” komt van het karakteristieke, inspiratoire gehuil dat vaak bij kinderen wordt waargenomen. De ziekte werd voor het eerst vermeld in Engeland in de 16e eeuw, maar de ziekte werd voor het eerst duidelijk beschreven door Sydenham in de 17e eeuw (5). Pas in 1906 werd het etiologisch agens uit de luchtwegen van getroffen kinderen geïsoleerd door Bordet en Gengou (6).
B pertussis en B parapertussis zijn niet-beweeglijke, Gramnegatieve coccobaccillen, die tot de kleinste bacteriën behoren, met afmetingen van minder dan 1 µm in breedte en lengte. De laatste jaren is veel informatie verzameld over de virulentiefactoren die door B pertussis worden geproduceerd, de regulering van hun expressie en hun moleculaire werkingsmechanismen. De virulentiefactoren van B pertussis zijn onlangs besproken (7), en hier zal slechts een korte beschrijving worden gegeven. Belangrijke virulentiefactoren zijn adhesines, adenylaat cyclase (AC) toxine, tracheaal cytotoxine (TCT) en pertussis toxine (PT). Adhesines of agglutinogenen (waaronder filamenteuze hemagglutinine, pertactine en fimbriae), en mogelijk TCT en PT, zorgen voor een redundante reeks interacties met gecilieerde respiratoire epitheelcellen, beginnend in de nasofarynx en afdalend naar de diepere regionen van de tracheobronchiale boom (8). FHA lijkt te bemiddelen bij de binding van B pertussis aan meerdere celtypes via interactie met specifieke integrines op het celoppervlak, en is een bestanddeel van de meeste acellulaire vaccins. Pertactine is een buitenmembraaneiwit dat bijdraagt tot de binding en is opgenomen in de nieuwe acellulaire vaccins. Fimbriae zijn ook betrokken bij de binding aan het celoppervlak, maar in een latere fase van het proces. Met de redundantie van de adhesines die hechten aan het celoppervlak en met de bijdragen van PT en TCT aan het bindingsproces, is het moeilijk geweest om precies de volgorde van de gebeurtenissen en de relatieve rol van elk van de factoren in het infectieproces te bepalen.
Na de expressie van de adhesiefactoren, wordt de getimede en gereguleerde productie van proteïne-exotoxines en TCT verondersteld de moleculaire basis te zijn voor de klinische manifestaties van pertussis (9). De produktie van AC toxine, TCT en PT hebben ingrijpende gevolgen voor de gastheer, en van laatstgenoemde wordt verondersteld dat het de belangrijkste factor is die verantwoordelijk is voor het karakteristieke klinische beeld van pertussis. Het AC van B pertussis is ook een hemolysine en heeft het vermogen de produktie van zeer hoge niveaus cyclisch AMP te katalyseren, hetgeen een diepgaande invloed heeft op de antibacteriële functies van fagocyten. Dit toxine induceert ook apoptose in macrofagen en andere cellen. De moleculaire structuur van TCT, dat een afbraakproduct is van het recyclingproces van de peptidoglycaanlaag, is bepaald (10), en heeft het vermogen om stagnatie van cilia te veroorzaken en dodelijke effecten op de respiratoire epitheelcellen. Op moleculair niveau induceert TCT de productie van interleukine-1 en stikstof-oxidesynthase. PT behoort tot een groep van bacteriële ribosyltransferasen die in staat zijn specifieke gastheereiwitten te wijzigen, met name de G-eiwitten van de gastheercel, door remming van de signaaltransductie. Door zijn werking op verschillende doelcellen veroorzaakt het een verscheidenheid van effecten (7). Intratracheale toediening van zuivere Bordetella species organismen en PT-deficiënte Bordetella species organismen in een rattenmodel wijst erop dat PT een rol speelt bij de inductie van de hoest bij pertussis (11,12). De lange duur van de hoest ondersteunt het concept van betrokkenheid van een langwerkend toxine. PT heeft andere biologische effecten, waaronder inductie van lymfocytose, sensibilisatie voor de effecten van histamine en verhoging van het glucosegebruik. Het is nog niet volledig opgehelderd of PT alleen een pathogene rol speelt, dan wel of daarvoor andere factoren of promotoren nodig zijn. PT is opgenomen als bestanddeel van alle acellulaire pertussis vaccins.
Pertussis is een ziekte met een wereldwijde verspreiding. Veel van de kennis van de epidemiologie en de natuurlijke geschiedenis werd verkregen in het begin van de jaren 1900, voordat het eerste vaccin werd geïntroduceerd in de late jaren 1940. De ziekte komt het hele jaar door voor, en het aantal aanvallen wordt grotendeels bepaald door de intimiteit en de frequentie van de blootstelling aan vatbare personen. Intrafamiliale aanvallen bij vatbare personen werden vaak gemeld voor 70 tot 80%, in overeenstemming met het feit dat het om een zeer besmettelijke ziekte gaat. De ziekte was niet alleen endemisch, maar kende ook om de twee tot vijf jaar epidemische pieken. In het prevaccinatietijdperk werd in de Verenigde Staten een gemiddeld aantal aanvallen van 157/100.000 inwoners gemeld. Aangezien echter naar schatting slechts 18% van de gevallen werd gerapporteerd, was het aangepaste aanvalspercentage aanzienlijk hoger: 872/100.000 inwoners. Tussen 60% en 80% van de gevallen werd gemeld bij kinderen jonger dan vijf jaar, en minder dan 3% van de gevallen kwam voor bij personen van 15 jaar of ouder (5). Kinkhoest was een belangrijke oorzaak van kindersterfte, met sterftecijfers die op een gegeven moment een hoogtepunt bereikten van 4,3/1000 bevolking. Pertussis bij de volwassen bevolking in het prevaccin tijdperk werd als ongebruikelijk beschouwd en was vaak minder ernstig in zijn symptomatologie. Dit kan waarschijnlijk worden toegeschreven aan herhaalde blootstelling aan pertussis als kind en adolescent, wat leidde tot een hoge immuniteit bij volwassenen. Het belang van volwassenen als reservoirs van Bordetella soorten werd echter benadrukt in verschillende publicaties, en Cherry (5) presenteerde een uittreksel van een vignet uit Luttinger’s oorspronkelijke beschrijving van 1916 van ‘Pertussis Pete’. Gedurende verscheidene weken van verblijf bij verschillende familieleden, verspreidde hij pertussis onder verscheidene kinderen alvorens naar Italië te vertrekken, nadat hij dienst had genomen in het leger.
In het postvaccin tijdperk was de incidentie van pertussis drastisch verminderd, maar het bleef op een laag niveau van endemiciteit met voortdurende cyclische epidemische perioden. Deze observatie suggereerde dat immunisatie de ziekte beheerste, maar niet noodzakelijk de circulatie van het organisme in de bevolking. In het postvaccin tijdperk heeft zich ook een verschuiving voorgedaan in de piekleeftijd van de ziekte in vergelijking met het prevaccin tijdperk. In de Verenigde Staten van 1982 tot 1997 vertoonde het aantal pertussisgevallen een bescheiden stijging, en een belangrijke bijdrage werd beschouwd als het resultaat van een feitelijke toename van pertussis bij volwassenen of ten minste een toegenomen herkenning in deze populatie (13). Uit een recente studie van een uitbraak van pertussis in Vermont, Verenigde Staten, bleek dat 23% van de gevallen werd aangetroffen bij personen van 20 jaar of ouder (14). De gemelde incidentie van pertussis bij adolescenten in Massachusetts, Verenigde Staten steeg van 13/100.000 inwoners in 1989 tot 121/100.000 inwoners in 1996; ook bij volwassenen steeg de incidentie van 0,4/100.000 inwoners tot 6/100.000 inwoners gedurende dezelfde periode (14). Uit gegevens van de Centers for Disease Control and Prevention bleek dat het aandeel van alle gemelde gevallen bij personen van 10 jaar of ouder steeg van 13% in 1980 tot 47% in 1998 (14). Niet al deze stijgingen werden geacht verband te houden met verbeterde herkenning en melding. In deze en andere rapporten over het voorkomen van pertussis bij volwassenen (15-21), omvatten de gemeenschappelijke kenmerken paroxysmen van hoesten en een hoest die langer dan twee weken aanhoudt. Het is dus duidelijk dat volwassenen waarschijnlijk de meerderheid van de patiënten met B pertussis en het belangrijkste reservoir van infectie vormen.
De incidentie van pertussis in Canada daalde ook dramatisch na de introductie van het hele-cel-vaccin, maar is de afgelopen tien jaar toegenomen (22,23), ondanks een hoge vaccinatiedekking bij kinderen jonger dan zeven jaar. In de jaren negentig was de gemiddelde jaarlijkse incidentie 24/100.000 inwoners voor personen van 10 tot 19 jaar en 2,7/100.000 inwoners voor personen van 20 jaar of ouder. Drie Canadese studies schatten dat het secundaire aanvalspercentage van pertussis bij adolescenten en volwassenen door contact met het huishouden varieerde van 11% tot 18% voor personen van 18 tot 29 jaar en van 8% tot 33% voor personen van 30 jaar of ouder (24-26). Onlangs werd geschat dat 10% tot 25% van de Canadese adolescenten en volwassenen vatbaar is voor pertussis (27). De verklaring voor deze bevindingen is afnemende immuniteit bij degenen die tijdens de kindertijd het hele-cel-vaccin hadden gekregen, een afname van de populatie die mogelijk een natuurlijke infectie met langduriger immuniteit heeft opgelopen, verbeteringen in de diagnose en surveillance, en mogelijke genetische veranderingen in de huidige stammen in vergelijking met de stammen van B pertussis waaruit het oorspronkelijke hele-cel-vaccin werd bereid.
De zoektocht naar minder reactogene vaccins voor zuigelingen en kinderen leidde tot de ontwikkeling van de acellulaire pertussisvaccins, die een of meer gezuiverde eiwitten van het pertussis-organisme bevatten, waaronder PT, FHA, pertactine en fimbriële agglutinogenen. De veiligheid en immunogeneciteit van deze preparaten werden aanvankelijk aangetoond bij volwassenen voordat zij aan zuigelingen en kinderen werden toegediend (28-36). Deze studies effenden de weg voor het gebruik van acellulaire vaccins als boostervaccinatie voor oudere kinderen en volwassenen. Het Canadese National Advisory Committee on Immunization heeft onlangs aanbevelingen gepubliceerd voor het gebruik door volwassenen van een acellulair pertussisvaccin, dat gecombineerd wordt met tetanus- en difterietoxoïden (27). Deze aanbevelingen werden gedaan met de erkenning dat er weinig gegevens zijn over het effect van een boosterdosis van een acellulair preparaat van een pertussisvaccin op de epidemiologie van pertussis. Het gecombineerde tetanus-diftheria-acellulaire pertussisvaccin, dat het eerste dergelijke produkt is waarvoor in Canada een vergunning is verleend, wordt momenteel aanbevolen als vervanging van de gebruikelijke boosterdosis tetanus-diftherie bij eerder geïmmuniseerde volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder. Het vaccin wordt niet aanbevolen voor een primaire reeks. Het doel is de morbiditeit en mortaliteit in verband met pertussis-infectie in Canada te verminderen. Een interessant debat is of het nieuwe gecombineerde vaccin universeel moet worden aangeboden aan volwassenen met tussenpozen van 10 jaar met het potentieel om het reservoir van volwassen dragers en transmissie naar zuigelingen en kinderen te verminderen, of dat selectieve gerichte programma’s (dagverzorgers, gezondheidswerkers) kosteneffectiever zouden zijn. Naarmate nieuwe gegevens beschikbaar komen, zouden antwoorden op deze vragen beschikbaar moeten komen om de beleidsmakers te helpen bij het bepalen van de beste opties op bevolkingsniveau. Ongeacht de gevolgde koers is het minder waarschijnlijk dat de stijgende incidentie van kinkhoest die in de afgelopen twee decennia werd vastgesteld, zal aanhouden, en hopelijk zullen er geen nieuwe verschijningen in de medische literatuur zijn van “Pertussis Pete”.