Figuur1:Jeroen Bosch, Tuin der Lusten der Aarde, een uitvergrote doorsnede van het rechterpaneel van het binnenste deel (de Hel). Het groteske oor heeft een structuur die doet denken aan een PauS (pijl).

Figuur2:Klassieke voorstelling van PAuS (pijl).

Tijdens het eerste deel van de 20e eeuw werd de PAuS bekend als “natuurlijke oorbelgaatjes” en “fistula auris congenita”, met verschillende auteurs die over het onderwerp publiceerden, inclusief het overervingspatroon . Het fenomeen en de transgenerationele overerving ervan maakten een uitgebreide reeks studies en theorieën over de oorzaak ervan mogelijk, die op grote schaal convergeerden naar de oorspronkelijke verklaringen van Virchow. Een van de belangrijkste bijdragen uit die periode was in 1955 van Fourman en Fourman, die de overerving van PAuS onderzochten, waarbij ze een stamboom construeerden, gericht op de overerving van de structuur. Zij concludeerden dat de helft van de broers en zussen van de getroffen familie de structuur hebben en stelden dus dat de sinus als dominante eigenschap wordt overgeërfd, maar met “onvolledige penetrantie” doordat hij in generaties of individuen overslaat.

Ondanks die aanvankelijke belangstelling werden er na het einde van de jaren 1940 echter weinig tot geen artikelen meer gepubliceerd, tot een kleine opleving in latere jaren, waarin de structuur opnieuw opduikt onder een nieuwe naam – PAuS. Sindsdien is er zelden onderzoek gedaan naar de structuur, en de mechanismen van de transgenerationele overerving ervan blijven in de literatuur van de jaren 1930 en 1940 wijd en zijd vergeten.

PAuS-geassocieerde syndromen

Melnick-Fraser Syndroom

Het syndroom werd voor het eerst beschreven in 1864 door Heusinger . In 1975 beschreven Melnick et al. echter een serie patiënten met het syndroom, en in 1980 beschreven Fraser et al. nog een serie gevallen met de kenmerken van het syndroom in een gespecialiseerde school voor doven. De aandoening wordt als relatief zeldzaam beschouwd, met 250 nieuwe gevallen van Melnick-Fraser die in 2014 in Japan werden gediagnosticeerd. Eerst werd aangenomen dat het een variant van het BOR-syndroom was, maar later heeft Melnick het syndroom verbreed tot een groep van bijna identieke aandoeningen die afhankelijk zijn van de aan- of afwezigheid van verschillende kenmerken. De term Melnick-Fraser syndroom werd later bedacht om de kenmerken van de afzonderlijke syndromen te verenigen en het volledig te scheiden van het syndroom van Fraser, geïsoleerde urogenitale misvormingen, en het syndroom van Frasier-Lynch, familiale colorectale polyposis, waarmee BOR op dat moment als term nogal eens verward werd. De bijdrage van Heusinger is dus helaas alom vergeten.

Beckwith-Wiedemann syndroom

De aandoening werd oorspronkelijk in 1963 beschreven door de Amerikaanse patholoog John Beckwith als een combinatie van exomphalos, macroglossia, en gigantisme, daarom aangeduid als exomphalos-macroglossia-gigantisme (EMG) syndroom (Poster: Beckwith, JB: Extreme Cytomegalie van de bijnierschors, Hyperplasie van de Nieren en de Pancreas, en Leydig-Cel Hyperplasie: Een ander syndroom? Annual Meeting of Western Society for Pediatric Research, Los Angeles, CA, 11 november 1963). In 1964 echter, onafhankelijk van John Beckwith, beschreef de Duitse kinderarts Hans-Rudolph Wiedemann ook verschillende patiënten met dezelfde kenmerken van de ziekte, maar met symptomen zoals bijnierhyperplasie. Na verloop van tijd kreeg het syndroom de naam Beckwith-Wiedemann syndroom, en de diagnostische criteria werden uitgebreid met PAuS, hyperplastische nieren, microcefalie, neonatale hypoglykemie, en hepatoblastoom dat zich later in het leven ontwikkelt. Mutaties in 11p15 waarbij genen betrokken zijn zoals insuline-achtige groeifactor 2 (IGF-2), cycline-afhankelijke kinase inhibitor 1C (CDKN1C), H19, en kalium voltage-gated channel subfamilie Q lid 1 overlappend transcript 1 (KCNQ1OT1) zijn bij dergelijke patiënten vastgesteld . Het mechanisme van overerving is nog steeds niet gedefinieerd, aangezien bij verschillende patiënten met deze aandoening de exacte transgenerationele overerving niet kon worden vastgesteld, waardoor het als een sporadisch recessief defect wordt beschouwd. Het Beckwith-Wiedemann-syndroom en de kenmerken ervan moeten vooral worden onderscheiden bij patiënten die met in vitro fertilisatie zijn verwekt, aangezien de incidentie in die populatie veel hoger is. Beckwith-Wiedemann wordt beschouwd als een zeldzame aandoening met een incidentie van 1 op 13.700 geboren kinderen, wat neerkomt op een totaal van ongeveer 300 kinderen die jaarlijks in de Verenigde Staten met Beckwith-Wiedemann worden geboren.

Lachiewicz-Sibley Syndroom

Voor het eerst beschreven in 1985 door Lachiewicz et al., is dit een van de zeldzaamste syndromen ooit beschreven . Het syndroom lijkt sterk op Melnick-Fraser, hoewel alleen PAuS en hypoplastische nieren met vroeg ontstane proteïnurie werden gevonden bij de nakomelingen van Britse en Ierse immigranten die zich in de jaren 1800 in Ohio en later in Nebraska vestigden. Ten tijde van het oorspronkelijke onderzoek hadden 12 van de 130 nog levende familieleden PAuS en hypoplastische nieren, 10 hadden alleen hypoplastische nieren, en 3 hadden alleen PAuS. Hoewel de precieze mutatielocus onbekend blijft, wordt de aandoening op een autosomaal dominante manier overgeërfd.

Twintigste eeuw

Hoewel de PAuS tegenwoordig nog relatief weinig onderzocht is, is het een veel voorkomende klinische entiteit met goed gedefinieerde klinische strategieën voor behandeling. Sommige studies hebben een genetische associatie tussen PAuS en de 8q11.1-13.1 locus vastgesteld; de resultaten zijn echter niet op grote schaal gereproduceerd. Afgezien van deze individuele studie, hebben geen andere studies zich gericht op de genetische reden voor PAuS, noch hebben zij het in verband gebracht met de bovengenoemde genetische syndromen, met genealogische studies zijn er weinig en verre van . Het klinisch beloop is goed beschreven, en behandelingsstrategieën met inbegrip van overwegend chirurgische excisie zijn goed ingeburgerd in de moderne otorinolaryngologie en hoofd-hals chirurgie . Tegenwoordig ondergaan patiënten met PAuS, die niet geassocieerd zijn met een genetisch syndroom, een veilig interventieproces met weinig beschreven complicaties, terwijl patiënten met genetische syndromen dezelfde curatieve modaliteiten ondergaan, en de excisie van de PauS geen invloed heeft op hun algehele klinische beloop .