De Pregabaline en Gabapentine Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS) is een dubbelblinde, gerandomiseerde, dubbel-dummy, cross-over studie die PGB vergelijkt met GBP voor de behandeling van ischias (fig. 1). Ethische goedkeuring werd verkregen van de plaatselijke ethische commissie voor menselijk onderzoek, en de studie werd geregistreerd bij het Australian and New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR, 12613000559718). Het studieprotocol volgt de Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) verklaring (Additional file 1), en een SPIRIT figuur en CONSORT diagram zijn te vinden in Figs. 1 en 2.

Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT)-cijfer voor Pregabaline en Gabapentine Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS). HLOC Health Locus of Control Scale

Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) stroomdiagram voor Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS)

Deelnemers en rekrutering

Deelnemers met unilaterale CS zullen worden gerekruteerd via een gespecialiseerde kliniek voor neurochirurgie in een groot tertiair ziekenhuis in Townsville, Australië. De studie specialisten, bestaande uit neurochirurgen, zullen een medische evaluatie uitvoeren om relevante medische en medicatie geschiedenis te verkrijgen en de patiënt te screenen op de criteria om in aanmerking te komen. Deze eerste interventie zal baseline scores voor VAS, ODI en HLOC omvatten. De patiënt zal vervolgens worden doorverwezen naar de onderzoeksapotheker, die onafhankelijk zal blijven van het behandelend team, voor toestemming en ondertekening van het informed consent document.

Patiënten worden geacht in aanmerking te komen als ze aan alle volgende criteria voldoen:

• Pijn die uitstraalt in slechts één been tot, op of onder knieniveau

• Magnetic resonance imaging/computed tomography-bevestigde ischias veroorzaakt door een degeneratieve aandoening (bijv, degeneratieve discusziekte, botspoorgroei, degeneratieve scoliose)

• Niet bekend met PGB en GBP-gebruik

• Geschoold voor 18 jaar of ouder

• Voldoende kennis van de Engelse taal of tolkassistentie beschikbaar om de studiebehandeling en beoordelingen te voltooien

Gelijktijdige medicatie, inclusief analgetica en CNS-depressiva voor het centrale zenuwstelsel (paracetamol, NSAID’s en opioïden), kunnen worden voortgezet zolang de medicatiedosis gedurende 30 dagen voor het begin van de studie stabiel is geweest.

Patiënten zullen worden uitgesloten als zij aan een van de volgende criteria voldoen:

• Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen of vrouwen die conceptie plannen tijdens de studieperiode

• Patiëntgeschiedenis of laboratoriumresultaten die wijzen op de aanwezigheid van erfelijke neuropathie of neuropathie die kan worden toegeschreven aan andere oorzaken (hypothyreoïdie, vitamine B12-deficiëntie, bindweefselziekte, amyloïdose, toxische blootstelling)

• Ziekte van een belangrijk orgaansysteem, diabetische cardiovasculaire autonome neuropathie met afwijking van het sympathovagale evenwicht, posturale hypotensie op baseline van meer dan 20 mmHg

• Specifieke contra-indicaties voor PGB of GBP (allergie voor of aanzienlijke nierinsufficiëntie); PGB en GBP worden beide overwegend renaal uitgescheiden, dus patiënten met een geschatte creatinineklaring < 60 ml/minuut zullen worden uitgesloten

• Andere neurologische geneesmiddelen zoals serotonineheropnameremmers (paroxetine, fluoxetine), duale (serotonine en noradrenaline) heropname remmers (venlafaxine), benzodiazepinen, anti-convulsiva (valproïnezuur, carbamazepine), anti-psychotische medicijnen (clozapine, olanzapine, risperidon) of bipolaire stoornis medicijnen (lithium)

• Personen met een diagnose van kanker, dementie, ernstige psychische aandoening of een andere aandoening die het vermogen om toestemming te geven en/of het programma volledig te volgen aanzienlijk vermindert

• Diabetische en/of HIV-gerelateerde neuropathieën

Als een patiënt in aanmerking komt, zal de niet-geblindeerde onafhankelijke proefapotheker geïnformeerde toestemming verkrijgen en het onderzoeksteam op de hoogte brengen. De deelnemer wordt dan gerandomiseerd, en de apotheker zal de studiemedicijnen verstrekken en adviseren, en afspraken maken voor bezoeken met herinneringen. Op dit moment bevestigt de apotheker de basisgegevens die bij het eerste bezoek zijn verzameld, of later per telefoon, voordat de deelnemer met de studiemedicatie begint. Na het verzamelen van de basisgegevens zal de onderzoeker de deelnemer instrueren om het zegel op de medicatieverpakking te verbreken en te beginnen met het studiemedicijn volgens de doseringsinstructies. Op dat moment wordt de deelnemer geacht te zijn geïncludeerd in het onderzoek.

Om consistentie te verzekeren, zullen de onderzoekers van het onderzoek ervoor zorgen dat het protocol wordt gevolgd en dat er wordt toegezien op goede klinische praktijken. Huisartsen zullen patiënten uit de gemeenschap naar het onderzoek kunnen verwijzen via een telefoonnummer van een gespecialiseerde hotline, waarbij de patiënt door een specialist wordt gescreend om een consistente inschrijving te waarborgen.

Randomisatie en blindering

De (niet-geblindeerde) apotheker van het onderzoek zal een randomisatiecode genereren met gebruikmaking van een door de computer afgeleid gepermuteerd blok met een variabele opeenvolging van blokgroottes. De productie en bereiding van de medicatiecapsules zal worden uitgevoerd door een externe faciliteit die is geaccrediteerd voor goede productiepraktijken. De niet-geblindeerde apotheker zal betrokken zijn bij de bereiding van de medicijnkits volgens het randomisatieschema. De volgorde zal een 2 × 2 sequentieel design volgen waarbij de deelnemers eerst PGB zullen krijgen en daarna GBP (of omgekeerd), op een dubbelblinde manier. Vanwege de verschillen in reguliere doseringsfrequentie tussen de geneesmiddelen (PGB tweemaal daags, GBP driemaal daags), zullen de medicatieverpakkingen voor het onderzoek elk drie flesjes bevatten, die overeenkomen met de doseringstijden ’s ochtends, ’s middags en ’s avonds, om blindering te behouden. In de medicatieverpakkingen voor de PGB-arm zal placebo worden opgenomen als middagdosis, waarbij alle medicaties niet van elkaar te onderscheiden zijn. Het randomiseringsschema blijft verborgen voor andere onderzoekers. Placebo-capsules zien er identiek uit als de actieve capsules. Het randomisatieproces garandeert een geheime toewijzing en blindering van de specialist, de deelnemer en de uitkomstbeoordelaar.

Studiebehandeling

De deelnemers worden gerandomiseerd om met de behandeling met ofwel PGB ofwel GBP te beginnen. Als gevolg van de cross-over methodologie zullen deelnemers de kans krijgen om zowel PGB als GBP te ervaren, en wij voorspellen weinig of geen carry-over effecten (middellange of lange termijn) na de uitwasperiode. Wij zijn van mening dat het opnemen van een op zichzelf staande placebo-arm onethisch is in trials waarin deelnemers met matige tot ernstige pijn worden gerekruteerd.

De startdosis van PGB is 150 mg eenmaal daags gedurende de eerste week. Dit zal worden getitreerd tot de optimale dosis van de deelnemer tot een maximum van 300 mg tweemaal daags, afhankelijk van hun vooruitgang en tolerantie bij elk dosisniveau. De startdosis voor GBP is 400 mg eenmaal daags gedurende de eerste week. Deze zal worden getitreerd tot de optimale dosis van de deelnemer tot een maximum van 800 mg driemaal daags, afhankelijk van hun vooruitgang en tolerantie bij elk dosisniveau. Deze doses zijn gebaseerd op nationale aanbevelingen uit het Australische handboek voor geneesmiddelen. In het standaard doseringsschema voor de studie (tabel 1) wordt uitgegaan van een titratieperiode van 4 weken, waarna de maximaal getolereerde dosis voor elke deelnemer gedurende 4 weken wordt gehandhaafd voordat de eerste studiemedicatie wordt gestaakt ter voorbereiding van de washout. De uitwasperiode tussen behandelingsfasen zal 1 week duren, wat voldoende is voor deze medicijnen omdat ze een korte halfwaardetijd hebben (5-7 uur). De dosering van PGB of GBP kan op elk moment in PAGPROS worden gewijzigd op basis van de werkzaamheid en/of SE’s door communicatie tussen de studiespecialist en de studieapotheker. De maximale behandelingsperiode is 8 weken.

De titratie en het doseringsschema zijn gebaseerd op aanbevelingen uit de klinische praktijk en medicatierichtlijnen zoals het Australian Medicines Handbook en de voorschrijfinformatie voor producten. Beide geneesmiddelen kunnen neurologische SE’s veroorzaken en daarom zal een langzame toename van de dosering ertoe bijdragen dit risico voor de deelnemers te beperken en de naleving van het onderzoeksprotocol te verbeteren. Tegelijkertijd zal de dosering vóór het uitwassen geleidelijk worden verlaagd in plaats van abrupt te worden gestopt, waardoor de kans op medicatiefouten voor de deelnemers verder wordt verkleind (en de therapietrouw wordt verhoogd).

Naast PGB of GBP mogen de deelnemers gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen (waaronder pijnstillers) blijven gebruiken, zolang de dosering gedurende 30 dagen vóór het begin van de onderzoeksperiode stabiel is geweest. Deze gelijktijdige medicatie zal nauwgezet worden gecontroleerd en geregistreerd in het case report form (CRF). Geneesmiddelen voor NP zijn onder meer antidepressiva, selectieve serotonine- en noradrenalineheropnameremmers, topische lignocaïne en andere anti-convulsieve geneesmiddelen . Merk op dat deze praktijk volledig in overeenstemming is met de NICE-UK richtlijnen, die stellen dat bij superadditieven van tweedelijns middelen voor analgetische controle (zoals GBP en PGB), “overlap met eerstelijns middelen wordt aangemoedigd om verminderde pijncontrole te voorkomen”. Voor zover wij weten, heeft slechts één prospectieve cohortstudie deze praktijk met GBP bij CS weerspiegeld. Deelnemers mogen echter geen gelijktijdige medicatie gebruiken die zou kunnen resulteren in een nadelige interactie met PGB of GBP, met inbegrip van geneesmiddelen die het risico van overmatige sedatie zouden kunnen verhogen (bijvoorbeeld benzodiazepinen) . Gedurende de gehele studieperiode zullen geen andere pijninterventies worden toegestaan; indien dit noodzakelijk wordt geacht, zullen dergelijke patiënten uit PAGPROS worden teruggetrokken.

Deelname aan PAGPROS is geheel vrijwillig en deelnemers kunnen te allen tijde zonder opgaaf van redenen of vooroordeel stoppen met hun deelname. Stoppen met deelname aan PAGPROS kan bijvoorbeeld worden overwogen wanneer deelnemers de mogelijkheid van andere behandelingen willen onderzoeken, waaronder andere medicatie of interventies (zie hierboven). In sommige gevallen kunnen deelnemers vaststellen dat de startdosis PGB of GBP weliswaar werkzaam is, maar ongewenste SE’s veroorzaakt. In dergelijke gevallen kan een lagere dosis nodig zijn, althans voor een bepaalde periode. Omdat dit niet kan worden ondergebracht in het huidige PAGPROS protocol, zullen dergelijke patiënten uit het onderzoek worden verwijderd en zullen hun gegevens worden geanalyseerd volgens de intention-to-treat (ITT) principes; zij kunnen echter nog steeds deel uitmaken van een prospectief cohort voor parallelle studie.

Gegevensverzameling

Gegevensverzameling zal worden uitgevoerd door de studieonderzoekers via telefoon, e-mail of online op baseline (vóór aanvang van de medicatie) en op week 4, 8, 10, 14 en 18. Week 10 gegevensverzameling zal fungeren als de cross-over secundaire baseline voor analyse doeleinden. De gegevens worden door speciaal opgeleid personeel ingevoerd in CRF’s. Elke deelnemer krijgt maximaal zeven face-to-face of telefonische consulten met de onderzoeksapotheker om de behandeling te starten, de voortgang te controleren en de dosis van de studiemedicatie aan te passen gedurende de 8-weken durende behandelperiode. Deze bezoeken zullen ook een medische evaluatie omvatten en het verzamelen van primaire en secundaire resultaten. Deelnemers zullen de gebruikelijke neurochirurgische zorg ontvangen onafhankelijk van en parallel aan PAGPROS.

Het gebruik van eerdere en voortgezette analgetica zal worden verzameld op baseline. De therapietrouw aan de studiemedicatie zal worden gedocumenteerd door middel van een zelfgerapporteerd dagelijks medicatiedagboek en door het tellen van de teruggegeven medicatie in vergelijking met het voorgeschreven regime zoals geregistreerd door de proefapotheker. Deelnemers zal worden gevraagd om gebruikte en ongebruikte studiemedicatie bij elk bezoek in te leveren.

Gegevensintegriteit en analyse

De integriteit van de onderzoeksgegevens zal worden bewaakt door de gegevensbestanden regelmatig te controleren op omissies en fouten. We zullen de primaire en secundaire uitkomsten dubbel invoeren. De bron van eventuele inconsistenties zal worden onderzocht en opgelost. De elektronische gegevens worden opgeslagen op een beveiligde server en de papieren kopieën worden opgeborgen in een kast. De gegevens zullen alleen toegankelijk zijn voor de onderzoekers, en de vertrouwelijkheid van de deelnemers zal worden gehandhaafd door middel van een veilige, met een wachtwoord beveiligde gegevensopslag tijdens en na PAGPROS.

De gegevens zullen worden geanonimiseerd voorafgaand aan de statistische analyse, die zal worden uitgevoerd op een ITT basis. De normaliteit van de verdeling van de gegevens zal worden beoordeeld, en geschikte parametrische (Student’s t-test of variantieanalyse) of niet-parametrische (Wilcoxon signed-rank test, Wilcoxon rank-sum tests) tests voor verschillen tussen de groepen zullen worden uitgevoerd. Statistische significantie zal worden beoordeeld bij p < 0,05. Subgroepanalyse kan worden overwogen naarmate PAGPROS zich ontwikkelt. Tijd-tot-geval analyse zal worden uitgevoerd met behulp van Kaplan-Meier schattingen op de week 8 en week 18 VAS scores. Ontbrekende gegevens zullen worden verwerkt door middel van een enkelvoudige toerekeningsmethode waarbij de laatste observatie zal worden meegenomen en gebruikt als surrogaat voor de ontbrekende waarde. Deze methode geniet de voorkeur voor het vervangen van ontbrekende gegevens omdat zij conservatief is, een passende schatting van de variatie in het resultaat oplevert en waarschijnlijk niet in de richting van de alternatieve hypothese zal vertekenen. Een alternatieve benadering voor ontbrekende gegevens kan het gebruik van een longitudinaal mixed-effects model zijn dat in de analyses wordt opgenomen.

Sample size

Wij stellen de hypothese dat over een behandelingsperiode van 8 weken GBP de pijn op de VAS schaal met gemiddeld 4,5 punten zal verminderen van (7,5 tot 3,0) volgens de historische literatuur . Wij voorspellen dat PGB ten minste hetzelfde voordeel zal opleveren. Wij stellen als hypothese dat PGB superieur zal zijn aan GBP door een ten minste 20% betere relatieve vermindering van de VAS-score, met een resulterende vermindering van 5,4 (van 7,5 tot 2,1) punten vanaf de uitgangswaarde. Deze 20% relatieve vermindering is gebaseerd op de gemiddelde vermindering van pijnsymptomen in vergelijking met placebo voor indirecte vergelijkingen . De relatieve vermindering zal worden gebruikt omdat deze vaak indrukwekkender is en ook om rekening te houden met het geval van een lager dan verwacht aantal voorvallen, waardoor de absolute risicovermindering lager zou uitvallen.

Als het werkelijke verschil in gemiddelden van beide onderzoeksarmen 0,9 is met een SD van 1,2, moeten wij, om deze relatieve vermindering van pijn van 20% tussen GBP en PGB te detecteren, 30 patiënten bestuderen (15 per behandelingsarm) om de nulhypothese met 80% power te verwerpen. De type I-foutkans bij deze test van de nul is 0,05. Uitgaande van een uitvalpercentage van 20%, zal de totale steekproefomvang 38 patiënten (19 per behandelingsarm) bedragen. Wij hebben deze grote effectgrootte en conservatieve SD gekozen op basis van anekdotische ervaringen en ervaringen van specialisten met dit cohort van patiënten. De voordelen van de cross-over methodologie zijn duidelijk bij de kleine vereiste steekproefgrootte, omdat elke deelnemer als zijn/haar eigen controle optreedt. Als dit een conventionele parallelle studie was, zou de benodigde steekproefomvang ongeveer 100 deelnemers bedragen. Wij schatten voorzichtig dat als twee mensen per week kunnen worden gerekruteerd, de studie ongeveer 1,5 jaar zal duren.

Bijwerkingen en monitoring

De potentiële risico’s van zowel PGB als GBP zijn goed bestudeerd vanwege het gebruik ervan bij neuropathische aandoeningen. Deze risico’s zijn geminimaliseerd door onze uitsluitingscriteria. Eventuele SE’s zullen wekelijks worden gecontroleerd tijdens follow-up telefoongesprekken en onderzoeken. Andere neurologische pijnmedicatie zal nauwlettend worden gevolgd met patiëntendagboeken. SE’s werden gekwantificeerd in een laatste meta-analyse en gezien de zeldzame SE’s van beide medicaties en hun waarschijnlijke effectiviteit, wegen de potentiële voordelen zwaarder dan de risico’s in deze studie.

Tijdens de wervingsperiode kan een controlebezoek van toepassing zijn. De verantwoordelijke monitor zal een gespecialiseerde neurochirurg zijn die niet betrokken is bij de uitvoering van de proef en voorzitter is van de commissie voor patiëntveiligheid van het ziekenhuis. De doelstellingen van de monitoring zijn als volgt:

• Om ervoor te zorgen dat de studie wordt uitgevoerd volgens het protocol en de toepasselijke richtlijnen en voorschriften

• Om brongegevens te verifiëren aan de hand van gegevens op het CRF en in de database

• Om de veiligheid van de opgeslagen gegevens te controleren

• Om te bevestigen dat het toestemmingsproces, goedgekeurd door de Townsville Hospital Human Research Ethics Committee, is gevolgd en om een willekeurige steekproef van originele ondertekende toestemmingsformulieren te bekijken

• Om alle ernstige ongewenste voorvallen (SAE’s)

Interim gegevensbewaking zal intern plaatsvinden voor de beoordeling van de veiligheid en SE’s. De proef kan worden stopgezet als blijkt dat er meer schade voor de patiënten is. Als stopregel zal de Pocock-grens worden gehanteerd, waarbij na elke reeks van 2n reacties van patiënten in totaal “K” naar de gegevens wordt gekeken. “2n” reacties van patiënten betekent dat er ten minste 2 tussentijdse analyses zullen zijn waarbij de stopregel kan worden toegepast. Dit zal een groepsgewijze sequentiële aanpak zijn waarbij de kritische grens (p < 0,018) bij elke blik zal worden vastgesteld.

Een ongewenst voorval is het optreden of verergeren van een ongewenst teken, symptoom of medische toestand die optreedt na het begin van het onderzoek, zelfs als het voorval niet wordt geacht verband te houden met het onderzoeksgeneesmiddel. Elke SAE (gedefinieerd als een voorval dat levensbedreigend is of leidt tot overlijden, ziekenhuisopname of significante invaliditeit) zal onmiddellijk worden gerapporteerd aan de relevante autoriteiten (onderzoeksmonitor, ethische commissie, data and safety monitoring board). Indien een mogelijk verband wordt vermoed tussen het studiegeneesmiddel en een SAE, dan is un-blindering voor de behandelingstoewijzing geïndiceerd, en zal de deelnemer worden teruggetrokken uit PAGPROS.

Aanvallende laboratoriumwaarden of testresultaten vormen alleen ongewenste voorvallen indien zij klinische tekenen of symptomen veroorzaken, klinisch significant worden geacht of therapie vereisen. Het optreden van ongewenste voorvallen moet worden nagegaan door niet-directieve ondervraging van de patiënt bij elk bezoek tijdens het onderzoek. Ongewenste voorvallen kunnen ook worden opgespoord wanneer ze tijdens of tussen bezoeken of door lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek of andere beoordelingen door de patiënt vrijwillig worden gemeld.

Alle ongewenste voorvallen zullen als volgt worden geregistreerd:

• Graad van ernst: licht, matig of ernstig

• Verband met het onderzoeksgeneesmiddel: verdacht/niet verdacht

• Duur

• Gevolg op een SAE

Alle ongewenste voorvallen zullen op de juiste wijze worden behandeld. De actie die is ondernomen om het ongewenste voorval te behandelen, moet worden geregistreerd. Een SAE wordt als volgt gedefinieerd:

• Fataal of levensbedreigendbedreigend

• Resulteert in blijvende of significante invaliditeit/arbeidsongeschiktheid

• Brengt een aangeboren afwijking/geboorteafwijking

• Veist opname in een ziekenhuis of verlenging van bestaande opname

Om de veiligheid van de patiënt te waarborgen, zal elke SAE, ongeacht de vermoedelijke causaliteit, die zich voordoet nadat de patiënt geïnformeerde toestemming heeft gegeven en tot 7 dagen nadat de patiënt de deelname aan het onderzoek heeft gestaakt, worden genoteerd door middel van een versnelde rapportage aan het Townsville Hospital and Health Service Human Research Ethics Committee.

Wijziging van het protocol

Voor alle wijzigingen in het protocol die van invloed kunnen zijn op de opzet en uitvoering van de studie, is een formeel protocolamendement vereist. Dergelijke wijzigingen moeten door de onderzoekers van het onderzoek worden overeengekomen en door de plaatselijke ethische commissie worden goedgekeurd voordat zij worden uitgevoerd. Na goedkeuring zullen de wijzigingen aan de betrokken partijen worden meegedeeld.