SSSRI’s zoals fluoxetine (de merkloze naam voor Prozac), die al op grote schaal worden voorgeschreven als antidepressiva, zijn de afgelopen 20 jaar steeds meer aanvaard bij de behandeling van premenstrueel syndroom (PMS).
Recent onderzoek heeft ons een idee gegeven van de manier waarop deze geneesmiddelen dit doen, wat de weg zou moeten vrijmaken voor een betere behandeling.
SSRI’s, kort voor selectieve serotonine heropname remmers, worden verondersteld te werken door het verhogen van de niveaus van serotonine, een neurotransmitter die informatie doorgeeft tussen zenuwcellen in de hersenen. Nadat een boodschap is verzonden, wordt serotonine weer geabsorbeerd, maar SSRI’s voorkomen dat dit gebeurt, waardoor er meer van deze chemische stof in de hersenen achterblijft. Omdat serotonine in verband wordt gebracht met een goede stemming, wordt het op grote schaal gebruikt om depressieve en angststoornissen te behandelen.
Bij de behandeling van PMS lijken deze medicijnen echter iets anders te doen, namelijk het remmen van een enzym dat betrokken is bij de stofwisseling van het ovariële steroïdhormoon progesteron.
Premenstruele stoornissen
De meeste vrouwen hebben een aantal van de symptomen van PMS, waaronder prikkelbaarheid, angst, vermoeidheid, slaapstoornissen en een verhoogde gevoeligheid voor pijn, ervaren als een normaal onderdeel van hun menstruele cyclus. Terwijl ongeveer een kwart behandeling zoekt voor het meer losjes gedefinieerde premenstrueel syndroom, ervaart naar schatting 5% van de vrouwen een ernstige en slopende vorm die premenstruele dysforiestoornis (PMDD) wordt genoemd tijdens hun reproductieve jaren.
We weten dat PMS wordt veroorzaakt door veranderingen in de ovariële hormoonproductie tijdens de menstruatiecyclus, in het bijzonder de ongeveer tienvoudige stijging van progesteron na de ovulatie, gevolgd door een scherpe daling van de afscheiding ervan in de week vóór de menstruatie. Belangrijk is dat deze snelle daling van de progesteronafscheiding in de eierstokken gepaard gaat met een daling van de metaboliet allopregnanolon, een steroïde die werkt als een krachtig kalmerings- en rustgevend middel.
Met andere woorden, premenstruele vrouwen onttrekken zich aan het inwendige kalmerende middel allopregnanolon. Dit is een belangrijke factor die bijdraagt tot PMS.
Dus hoe het te behandelen?
Als PMS wordt veroorzaakt door cyclische eierstokactiviteit, dan is een mogelijke remedie het stoppen van de eisprong. Dit gebeurt natuurlijk ook bij zwangerschap en een interessant idee is dat PMS is geëvolueerd om vrouwen weg te jagen van een onvruchtbare paarband.
Er zijn geneesmiddelen die ook de eisprong voorkomen, maar bij langdurig gebruik vereisen zij een aanvullende therapie met synthetische hormonen om de ontbrekende oestrogenen en progesteron in de eierstokken te vervangen. Dan zijn er anticonceptieve steroïden die de ovulatie kunnen onderdrukken en enige verlichting van de PMS veroorzaken, maar de symptomen kunnen terugkeren tijdens de onttrekkingsbloedingsperiode.
Vervangingstherapie met progesteron is ook problematisch omdat dit de symptomen kan verergeren en sommige patiënten slaperig kan maken, waarschijnlijk als gevolg van het metabolisme van progesteron in excessieve hoeveelheden van het kalmerende allopregnanolon.
Het gebruik van fluoxetine
Een ideale behandeling voor PMS zou een geneesmiddel zijn dat de daling van allopregnanolon tegen het einde van de menstruatiecyclus vertraagt. Dit lijkt de werking van fluoxetine te zijn. Behandeling met fluoxetine en andere SSRI’s kan de concentratie van allopregnanolon in de hersenen van ratten en muizen verhogen, een reactie die binnen een uur kan worden waargenomen en bij doses die lager zijn dan die welke nodig zijn om de heropname van serotonine te remmen. Lage doses SSRI’s kunnen ook allopregnanolon in menselijke hersenen doen toenemen.
Een recente studie bij vrouwelijke ratten toonde aan dat lage doses fluoxetine, die de heropname van serotonine niet blokkeerden maar wel het allopregnanolon in de hersenen verhoogden, ook de ontwikkeling van PMS-achtige symptomen verhinderden. Interessant genoeg blokkeerden ze ook de toename in prikkelbaarheid van hersencircuits die reacties op angst mediëren.
Fluoxetine werkt op een biochemische schakelaar
De eierstok en de hersenen zetten progesteron om in allopregnanolon in twee stappen, beide gecontroleerd door enzymen. In de eerste stap wordt progesteron omgezet in een steroïde genaamd 5α-dihydroprogesteron – een inactieve precursor. De tweede stap wordt geregeld door een paar enzymen, waarvan de ene deze precursor omzet in allopregnanolon, terwijl de andere allopregnanolon weer omzet in de inactieve precursor. Het niveau van allopregnanolon wordt dus gecontroleerd door het evenwicht van deze tegengestelde activiteiten – in wezen een biochemische schakelaar.
In de hersenen van ratten blokkeert fluoxetine het enzym dat allopregnanolon weer omzet in de inactieve precursor. Het heeft ook hetzelfde effect op het menselijke enzym. Fluoxetine zou dus de premenstruele daling van allopregnanolon moeten afzwakken.
Sekse- en leeftijdsverschillen
Als fluoxetine allopregnanolone in de hersenen op deze manier verhoogt, dan kunnen we begrijpen waarom jongere vrouwen in de vruchtbare leeftijd, met regelmatige schommelingen van allopregnanolone, gevoeliger zijn voor SSRI’s dan mannen, die voortdurend lage niveaus van dit steroïde produceren.
Dit sekseverschil kan worden waargenomen bij ratten. Er komen inderdaad steeds meer aanwijzingen uit dierstudies dat de verhoging van allopregnanolon in de hersenen een belangrijk onderdeel kan zijn van de antidepressieve respons op SSRI’s.
De verhoging van allopregnanolon in de hersenen bij slechts lage doses fluoxetine verklaart ook waarom vrouwen met PMS zo snel – binnen twee dagen – op dit middel reageren. Daarentegen kan een volledige antidepressieve reactie op grotere doses fluoxetine, die de serotoninefunctie in de hersenen veranderen, tot twee maanden duren.
Er is hier dus een basis voor de behandeling van PMS met lage doses SSRI’s, die met tussenpozen worden toegediend om de bijwerkingen van deze geneesmiddelen, waaronder misselijkheid, diarree, anorexia, slapeloosheid, vermoeidheid en seksuele disfunctie, te verminderen. De ontdekking van een allopregnanolon-metaboliserend enzym als doelwit betekent dat we ook kunnen hopen op de ontwikkeling van meer specifieke geneesmiddelen voor de behandeling van PMS.