Abonneren
Klik hier om uw email alerts te beheren
Klik hier om E-mail Alerts te beheren
Terug naar Healio
Terug naar Healio
Met tientallen respiratoire syncytiale virusvaccins en monoklonale antilichamen in ontwikkeling, zijn veel deskundigen het erover eens dat het volgende decennium eindelijk nieuwe hulpmiddelen kan brengen om deze belangrijke mondiale respiratoire ziekteverwekker te voorkomen.
Infectious Diseases in Children vroeg vier deskundigen – Pedro A. Piedra, MD, een professor virologie, microbiologie en kindergeneeskunde aan Baylor College of Medicine; Jennifer E. Schuster, MD, MSCI, een pediatrische infectieziektespecialist bij Children’s Mercy Kansas City en assistent-professor kindergeneeskunde aan de Universiteit van Missouri-Kansas City School of Medicine; John V. Williams, MD, hoofd van de afdeling kinderinfectieziekten van het UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh; en Peter F. Wright, MD, hoogleraar kindergeneeskunde aan de Geisel School of Medicine in Dartmouth – wie het meeste baat zou hebben bij een RSV-vaccin, en waarom.
Voor meer informatie over de ontwikkeling van RSV-vaccins, lees onze coverstory.
Piedra: RSV is de belangrijkste mondiale respiratoire ziekteverwekker die kinderen jonger dan 5 jaar treft en is de belangrijkste oorzaak van longontsteking en bronchiolitis bij jonge kinderen. Bijna de helft van de sterfgevallen komt voor bij kinderen jonger dan 6 maanden, en de meeste RSV-gerelateerde ziekenhuisopnames komen voor in de eerste 6 levensmaanden, met een piek in de tweede en derde maand wanneer maternale antilichamen afnemen.
Sinds de ontdekking in 1956, identificeerden epidemiologische studies snel RSV als een belangrijke respiratoire ziekteverwekker bij jonge kinderen. In het midden van de jaren zestig werden de eerste grote vaccinproeven uitgevoerd met een formaline-geïnactiveerd, aluin-geprecipiteerd RSV-vaccin, dat bij kinderen jonger dan 2 jaar resulteerde in een verhoogde ziekte van de luchtwegen bij een latere infectie met RSV. Dit versterkte respiratoire ziekteverschijnsel temperde het enthousiasme om RSV-vaccins voor zuigelingen te ontwikkelen gedurende vele jaren.
In de daaropvolgende 60 jaar is er veel kennis opgedaan in de epidemiologie, pathogenese, immunologie, moleculaire virologie en regelgevende wetenschap voor RSV die de vaccinologie naar nieuwe niveaus heeft geleid. Hoge hoeveelheden RSV-specifieke neutraliserende antilichamen, toegediend als IV immunoglobuline of monoklonaal antilichamenpreparaat, bleken effectief te zijn bij het voorkomen van ernstige RSV-infectie bij zuigelingen. Deze klinische proeven boden een routekaart voor immunisatiestrategieën die gericht waren op zuigelingen tijdens hun eerste 6 levensmaanden door immunisatie van de moeder of het gebruik van zeer krachtige monoklonale antilichamen.
De maternale immunisatiebenadering met een RSV-F-vaccin wordt momenteel afgerond in een fase 3-studie bij zwangere moeders om zuigelingen te beschermen tegen RSV-infectie van de lagere luchtwegen (LRTI) met hypoxemie gedurende ten minste de eerste 90 dagen van het leven. De resultaten van een tussentijdse analyse van de werkzaamheid worden begin 2019 verwacht. In een fase 2b-studie wordt een zeer krachtig monoklonaal antilichaam met een verlengd halfwaardetijd geëvalueerd bij gezonde premature zuigelingen die tussen 29 en 35 weken zwangerschapsduur zijn en hun eerste RSV-seizoen ingaan voor de preventie van medisch begeleide RSV LRTI.
Andere vaccinbenaderingen gericht op jonge zuigelingen bevinden zich in een vroeg stadium (fase 1) van klinische ontwikkeling, met levende RSV-vaccins of in een later stadium (fase 2) van klinische ontwikkeling met een recombinante vectorvaccinbenadering.
Dit zijn veelbelovende tijden in die zin dat RSV-vaccins en zeer krachtige, verlengde halfwaardetijd monoklonale antilichamen zijn gevorderd tot een laat stadium van klinische ontwikkeling voor de preventie van RSV LRTI bij zuigelingen. Het enthousiasme is groot dat zal worden aangetoond dat deze interventies goed worden verdragen en veilig en zeer effectief zijn tegen matige tot ernstige RSV-ziekte bij gezonde zuigelingen. Bovendien moeten deze producten, als ze een vergunning krijgen van de regelgevende instanties, betaalbaar worden gemaakt en op billijke wijze toegankelijk zijn voor de wereldgemeenschap voor de preventie van RSV-gerelateerde mortaliteit en morbiditeit bij zuigelingen.
Schuster: RSV is een belangrijke oorzaak van medisch begeleide acute respiratoire ziekte bij zowel kinderen als volwassenen ouder dan 65 jaar, en het virus circuleert jaarlijks. Primaire infectie treedt meestal op bij zuigelingen en peuters, maar herinfectie kan het hele leven voorkomen en volwassenen lopen ook risico op RSV-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit. RSV is een zeer geschikt doelwit voor de ontwikkeling van vaccins vanwege de jaarlijkse epidemieën, de levenslange herinfectie en de hoge morbiditeit en mortaliteit onder een groot aantal gastheren, waaronder jonge kinderen en oudere volwassenen. Veel vaccins worden momenteel onderzocht.
De grootste impact van RSV-ziekte treedt op bij jonge kinderen. Bij kinderen jonger dan 5 jaar veroorzaakt RSV meer dan 2 miljoen polikliniekbezoeken en meer dan 57.000 ziekenhuisopnames per jaar. De meerderheid van de geïnfecteerde poliklinische kinderen en kinderen die in het ziekenhuis worden opgenomen, is jonger dan 24 maanden, met een gemiddeld aantal ziekenhuisopnames van 5,2 per 1.000 kinderen. De meeste kinderen die met RSV-infectie in het ziekenhuis werden opgenomen (66%-79%), waren voordien gezond, wat suggereert dat een doeltreffend vaccin waarschijnlijk een breed voordeel zou opleveren voor alle jonge zuigelingen, naast zuigelingen met een hoog risico, zoals die met prematuriteit of onderliggende cardiopulmonale ziekten. Vaccinatie zou echter vroeg in de kindertijd moeten beginnen om jonge zuigelingen optimale bescherming te bieden.
Maternale immunisatie is een alternatieve strategie gericht op de bescherming van de jongste zuigelingen. Kinderen jonger dan 6 maanden hebben het hoogste percentage ziekenhuisopnames (17 per 1.000 kinderen), en het percentage ziekenhuisopnames blijft stijgen naarmate de leeftijd daalt. De hoogste hospitalisatiepercentages komen voor bij kinderen jonger dan 1 maand – een populatie die geen baat zou hebben bij immunisatie van zuigelingen, maar wel bij immunisatie van de moeder. RSV-antilichamen worden effectief transplacentaal overgedragen van moeder op kind na infectie door de moeder, dus passieve immuniteit door RSV-immunisatie bij de moeder, vergelijkbaar met immunisatie tegen kinkhoest bij de moeder, kan beschermend zijn voor zuigelingen die te jong zijn om een reeks RSV-vaccins voor zuigelingen te krijgen. Bovendien is RSV een belangrijke oorzaak van febriele acute infecties van de lagere luchtwegen bij zwangere vrouwen. Daarom zou immunisatie van de moeder een gunstige strategie kunnen zijn door zowel actieve als passieve immuniteit te verschaffen, respectievelijk aan moeder en kind.
Hoewel RSV gewoonlijk als een kinderziekte wordt beschouwd, kennen volwassenen een hoge morbiditeit en mortaliteit, met 177.000 ziekenhuisopnames en 14.000 sterfgevallen per jaar bij volwassenen van 65 jaar of ouder. Bij oudere en hoogrisicovolle volwassenen is de ziektelast bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten vergelijkbaar met die van influenza A; in een groot cohort had 15% van de RSV-geïnfecteerde patiënten intensieve zorg nodig en overleed 8%. Oudere en hoog-risico volwassenen blijven dus een andere groep die baat kan hebben bij een RSV-vaccin.
Dit is een spannende tijd op het gebied van RSV. Met veel nieuwe vaccins in de ontwikkelingspijplijn, komen we dichter bij het hebben van een effectief middel tegen deze ziekte. Verdere epidemiologische studies zijn echter nodig om de optimale doelpopulaties voor deze preventieve maatregelen te bepalen.
Williams: De ernstigste ziekte als gevolg van RSV treedt op bij zeer jonge zuigelingen en kinderen met een hoog risico, zoals kinderen die te vroeg zijn geboren of astma of hartaandoeningen hebben, volwassenen ouder dan 65 jaar die mogelijk onderliggende gezondheidsaandoeningen hebben en immunogecompromitteerde patiënten.
Er zijn verschillende patiëntenpopulaties die lijden aan ernstige en fatale RSV-ziekte, maar een deel van de uitdaging is dat één vaccintype niet al deze verschillende groepen kan beschermen als gevolg van verschillende immuunreacties.
De piekleeftijd van ziekenhuisopname voor RSV bij verder gezonde zuigelingen in de Verenigde Staten ligt rond de leeftijd van 2 tot 3 maanden. Deze zuigelingen zouden een belangrijke groep zijn om te beschermen. De beste aanpak is waarschijnlijk vaccinatie van de moeder, zoals ook voor tetanus en pertussis wordt gedaan. In deze gevallen vaccineren we niet de baby’s, maar de moeders tijdens de zwangerschap.
Odere zuigelingen en kinderen met risicofactoren zoals hart- en longziekten, aangeboren hartziekten, astma en cystische fibrose zouden later in het eerste levensjaar andere vaccins kunnen krijgen. Deze groep zou beginnen met vaccinaties tussen de 2 en 6 maanden oud.
De andere grote risicogroep die het doelwit van een vaccin zou moeten zijn, zijn oudere volwassenen met onderliggende gezondheidsproblemen zoals emfyseem en hartaandoeningen. Dit is een groeiende groep als de babyboomers met pensioen gaan en we meer en meer oudere volwassenen krijgen.
Hoewel verschillende vaccins nodig kunnen zijn voor deze verschillende groepen, is er een precedent voor. Een voorbeeld is het gordelroosvaccin voor oudere volwassenen dat al enkele jaren op de markt is. Het is in wezen een krachtigere versie van het waterpokkenvaccin voor kinderen.
Het is waarschijnlijk dat het vaccin voor oudere volwassenen anders zou zijn dan wat voor kinderen zou worden ontwikkeld en het is heel goed mogelijk dat er twee of drie verschillende vaccins zouden kunnen zijn.
Om de jongste zuigelingen te beschermen, is een vaccin nodig dat laat in de zwangerschap kan worden gebruikt. Veiligheid is uiterst belangrijk vanwege de zwangerschap. Levende vaccins worden meestal niet gebruikt bij zwangere vrouwen.
Bij oudere zuigelingen of volwassenen kan een levend vaccin echter effectiever zijn dan een niet-levend of een gedood vaccin.
Oldere volwassenen hebben misschien een krachtiger, sterker vaccin nodig dan de jongere zuigelingen en kinderen, vergelijkbaar met het gordelroosvaccin. De andere uitdaging bij het ontwikkelen van een vaccin voor oudere volwassenen is dat deze populatie gedurende hun hele leven met RSV is geïnfecteerd, zodat er enige immuniteit is ontwikkeld, maar niet noodzakelijk genoeg om hen te beschermen. Dit zou van invloed kunnen zijn op de ontwikkeling van een vaccin voor deze populatie.
Samenvattend hebben de belangrijkste doelgroepen van RSV-vaccin significant verschillende immuunresponsen en veiligheidsproblemen; daarom is het waarschijnlijk dat twee of drie verschillende vaccins en vaccinatiestrategieën nodig kunnen zijn.
Er zijn op dit moment verschillende bedrijven bezig met vaccinproeven, met verschillende in fase 1 en 2 en ten minste één in fase 3-ontwikkeling. Het is mogelijk dat er binnen 5 jaar een vaccin op de markt is, maar het is waarschijnlijk dat er binnen 10 jaar een vaccin beschikbaar zal zijn
Wright: Voor wie moet het bestemd zijn? Dat hangt af van de uiteindelijke formulering van het succesvolle vaccin. We hebben op dit moment nog geen vaccins waarvan bewezen is dat ze werken.
Voor een universele vaccinatiestrategie worden verschillende scenario’s bestudeerd. Een daarvan is immunisatie van alleen de moeder. Een ander is immunisatie van de zuigeling, en een derde is een gecombineerde immunisatie van moeder en zuigeling.
Een strategie zou kunnen zijn immunisatie van de moeder alleen om te proberen het niveau van antilichamen bij de zuigeling na de geboorte te verhogen en ernstiger ziekten te voorkomen. De tweede zou zijn om zuigelingen op vrij jonge leeftijd direct te immuniseren, omdat de meeste ziekenhuisopnames voor RSV in de eerste 6 maanden van het leven plaatsvinden, en veel daarvan in de eerste 3 maanden van het leven.
De derde mogelijkheid is een combinatie van immunisatie van moeder en kind, waarbij de moeder in het derde trimester van de zwangerschap wordt geïmmuniseerd, zodat haar antilichaamspiegel bij de geboorte via de placenta op de zuigeling wordt overgedragen. De antilichaamspiegels van het kind zouden in de eerste twee levensmaanden hoger zijn, wat bescherming zou bieden tegen de ernstigere RSV-ziekte. Een vaccin zou dan aan zuigelingen worden gegeven om hun immuniteit verder op te voeren.
De universele vaccinstrategie zou worden gebaseerd op de aanpak die het meest effectief is.
Er zou ruimte kunnen zijn voor meer dan één vaccin of één strategie, maar uiteindelijk zou worden bewezen dat één van deze vaccinstrategieën het meest effectief is. En dat zou dan de vaccinbenadering van keuze worden.
Het zal waarschijnlijk minstens 10 jaar duren voordat we een vaccin hebben dat is goedgekeurd en regelmatig wordt gebruikt. We zullen aanzienlijk eerder te weten komen of een van deze vaccinbenaderingen werkelijk effectief zal zijn. Maar de volgende stappen, waaronder grotere proeven om de veiligheid en de productiecapaciteit in de VS en misschien wereldwijd te bepalen, zullen tijd kosten.
Omdat RSV-ziekte bijna universeel is bij jonge kinderen, waarbij ruwweg 50% van de kinderen in het eerste levensjaar wordt besmet, presenteert een zeer aanzienlijk aantal van hen zich met ziekte op een van de drie manieren. Zij hebben een bezoek van hun kinderarts nodig, zij komen op de eerste hulp of zij worden in het ziekenhuis opgenomen.
Dit is een ziekte die heel voorspelbaar zeer seizoensgebonden voorkomt, tijdens de wintermaanden in de V.S. Elders in de wereld kan het RSV-seizoen variëren. Er zijn erkende risicofactoren, waaronder prematuriteit en onderliggende cardiovasculaire aandoeningen die het risico op ernstiger ziekte beïnvloeden.
Hoewel RSV geen veel voorkomende doodsoorzaak is in de V.S., heeft het een aanzienlijke economische en medische last op basis van de frequentie van de ziekte.
- CDC. Respiratoire Syncytiale Virus Infectie (RSV). Trends en surveillance. https://www.cdc.gov/rsv/research/us-surveillance.html. Accessed August. 27, 2018
- Chu HY, et al. J Clin Virol. 2017;doi:10.1016/j.jcv.2017.08.017.
- ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT02624947. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02624947. Accessed August 29, 2018.
- Falsey AR, et al. N Engl J Med. 2005;doi:10.1056/NEJMoa043951.
- Hall CB, et al. Pediatrics. 2013;doi:10.1542/peds.2013-0303.
- Hall CB, et al. N Engl J Med. 2009;doi:10.1056/NEJMoa0804877.
- Hause AM, et al. J Infect Dis. 2018;doi:10.1093/infdis/jiy167.
ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT02878330. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02878330. Accessed August 29, 2018.
Disclosures: Piedra meldt subsidiesteun te ontvangen en te fungeren als wetenschappelijk adviseur voor Novavax; subsidiesteun te ontvangen van Janssen; lid te zijn van de data and safety monitoring board van Pfizer; te fungeren als wetenschappelijk adviseur voor AstraZeneca en Sanofi-Pasteur; en te fungeren als adviseur voor Merck. Schuster meldt dat zij verwacht onderzoekssteun te ontvangen voor RSV-gerelateerde klinische proeven van Janssen en Merck. Williams meldt dat zij lid is van de wetenschappelijke adviesraad voor Quidel Corporation en van een onafhankelijk comité voor gegevenscontrole voor GlaxoSmithKline. Wright meldt dat hij als adviseur zitting heeft in de wetenschappelijke raad van verscheidene bedrijven die werken aan de ontwikkeling van een RSV-vaccin, waaronder GlaxoSmithKline en Sanofi Pasteur.
Abonneren
Klik hier om uw email alerts te beheren
Klik hier om E-mail Alerts te beheren
Terug naar Healio
Terug naar Healio