De leverkwab wordt gevormd door parenchymcellen, d.w.z. hepatocyten en nonparenchymale cellen. In tegenstelling tot de hepatocyten, die bijna 80% van het totale levervolume innemen en de meeste leverfuncties vervullen, zijn de niet-parenchymale levercellen, die slechts 6,5% aan het levervolume, maar 40% aan het totale aantal levercellen bijdragen, gelokaliseerd in het sinusoïdale compartiment van het weefsel. De wanden van het sinusoïdale gedeelte van de lever worden bekleed door drie verschillende celtypes: sinusoïdale endotheelcellen (SEC), Kupffercellen (KC) en leverstellaatcellen (HSC, vroeger bekend als vetopslagcellen, Itocellen, lipocyten, perisinusoïdale cellen, of vitamine A-rijke cellen). Bovendien zijn intrahepatische lymfocyten (IHL), waaronder pitcellen, d.w.z. leverspecifieke natuurlijke killercellen, vaak aanwezig in het sinusoïdale lumen. Het wordt steeds meer erkend dat zowel onder normale als pathologische omstandigheden, vele hepatocytenfuncties worden gereguleerd door stoffen die vrijkomen uit naburige niet-parenchymale cellen. Lever sinusoïdale endotheelcellen vormen de bekleding of wand van de hepatische sinusoïd. Zij vervullen een belangrijke filtratiefunctie door de aanwezigheid van kleine fenestraties die vrije diffusie van vele stoffen, maar niet van deeltjes met de grootte van chylomicronen, tussen het bloed en het oppervlak van de hepatocyten mogelijk maken. SEC vertonen een enorm endocytisch vermogen voor vele liganden, waaronder glycoproteïnen, componenten van de extracellulaire matrix (ECM; zoals hyaluronaat, collageenfragmenten, fibronectine, of chondroïtinesulfaatproteoglycaan), immuuncomplexen, transferrine en ceruloplasmine. SEC kunnen fungeren als antigeenpresenterende cellen (APC) in de context van zowel MHC-I- als MHC-II-beperking, met als gevolg de ontwikkeling van antigeenspecifieke T-celtolerantie. Zij zijn ook actief in de secretie van cytokines, eicosanoïden (d.w.z. prostanoïden en leukotriënen), endotheline-1, stikstofmonoxide, en sommige ECM-componenten. Kupffercellen zijn intrasinusoïdaal gelegen weefselmacrofagen met een uitgesproken endocytisch en fagocytisch vermogen. Zij zijn voortdurend in contact met van de darm afkomstige deeltjes en oplosbare bacteriële producten, zodat een subdrempelniveau van hun activatie in de normale lever kan worden verwacht. Levermacrofagen scheiden krachtige mediatoren van de ontstekingsreactie af (reactieve zuurstofspecies, eicosanoïden, stikstofmonoxide, koolmonoxide, TNF-alfa en andere cytokinen) en controleren aldus de vroege fase van de leverontsteking, waarbij zij een belangrijke rol spelen in de aangeboren immuunafweer. Een hoge blootstelling van Kupffercellen aan bacteriële producten, vooral endotoxine (lipopolysaccharide, LPS), kan leiden tot een intensieve productie van ontstekingsmediatoren, en uiteindelijk tot leverschade. Naast typische macrofaagactiviteiten spelen Kupffercellen een belangrijke rol bij het opruimen van verouderde en beschadigde erytrocyten. Levermacrofagen moduleren de immuunrespons via antigenpresentatie, onderdrukking van T-celactivatie door antigeenpresenterende sinusoïdale endotheelcellen via paracriene acties van IL-10, prostanoïden en TNF-alfa, en deelname aan de ontwikkeling van orale tolerantie voor bacteriële superantigenen. Bovendien scheiden Kupffercellen tijdens leverletsel en ontsteking enzymen en cytokinen af die schade kunnen toebrengen aan de hepatocyten, en zijn zij actief bij de hermodellering van de extracellulaire matrix. Leverstellaatcellen zijn aanwezig in de perisinusoïdale ruimte. Zij worden gekenmerkt door een overvloed aan intracytoplasmatische vetdruppels en de aanwezigheid van goed vertakte cytoplasmatische processen, die endotheelcellen omhelzen en focaal een dubbele bekleding van de sinusoïd vormen. In de normale lever slaan HSC vitamine A op, controleren zij de omzet van de extracellulaire matrix, en regelen zij de contractiliteit van de sinusoïden. Acute schade aan hepatocyten activeert de transformatie van quiescente stellaatcellen in myofibroblast-achtige cellen die een sleutelrol spelen in de ontwikkeling van inflammatoire fibrotische respons. Pitcellen vertegenwoordigen een lever-geassocieerde populatie van grote korrelige lymfocyten, d.w.z. natural killer (NK)-cellen. Zij doden spontaan een verscheidenheid van tumorcellen op een MHC-onbeperkte manier, en deze antitumoractiviteit kan worden versterkt door de secretie van interferon-gamma. Naast pitcellen bevat de volwassen lever andere subpopulaties van lymfocyten zoals gamma-delta T-cellen, en zowel “conventionele” als “onconventionele” alfa-bèta T-cellen, waarbij de laatste lever-specifieke NK T-cellen bevatten. De ontwikkeling van methoden voor de isolatie en kweek van de belangrijkste leverceltypes maakte het mogelijk aan te tonen dat zowel niet-parenchymale als parenchymale cellen tientallen mediatoren afscheiden die meerdere paracriene en autocriene acties uitoefenen. Co-cultuur experimenten en analyses van de effecten van geconditioneerde media op culturen van een ander lever celtype hebben de identificatie mogelijk gemaakt van vele stoffen die vrijkomen uit niet-parenchymale levercellen en die klaarblijkelijk een aantal belangrijke functies van naburige hepatocyten en niet-hepatocyten reguleren. Tot de belangrijkste mediatoren die betrokken zijn bij de intercellulaire communicatie in de lever behoren prostanoïden, stikstofmonoxide, endotheline-1, TNF-alfa, interleukines, en chemokines, vele groeifactoren (TGF-beta, PDGF, IGF-I, HGF), en reactieve zuurstofspecies (ROS). Paradoxaal genoeg wordt de samenwerking van levercellen beter begrepen onder bepaalde pathologische omstandigheden (d.w.z. in experimentele modellen van leverschade) dan in normale lever, omdat het mogelijk is het fenotype van de cellen onder in vivo en in vitro omstandigheden te vergelijken met de functies van het beschadigde orgaan. De regulatie van het vitamine A metabolisme is een voorbeeld van de fysiologische rol van cellulaire cross-talk in de normale lever. Het grootste deel (tot 80%) van de totale hoeveelheid vitamine A in het lichaam wordt opgeslagen in de lever als lange-keten vetzuuresters van retinal, die dienen als de belangrijkste bron van retinoïden die door alle weefsels in het lichaam worden gebruikt. De levercellen zijn rechtstreeks betrokken bij de opname van chylomicronresten uit het bloed en bij de synthese van retinolbindende proteïnen die retinol overbrengen naar andere weefsels. Meer dan 80% van de retinoïden in de lever wordt echter opgeslagen in lipidedruppels van leverstellaatcellen. HSC zijn in staat om zowel retinol op te nemen als af te geven, afhankelijk van de retinolstatus van het lichaam. De activiteit van sommige belangrijke enzymen van het vitamine A-metabolisme blijkt per eiwitbasis vele malen hoger te zijn in stellaatcellen dan in hepatocyten. Ondanks de vooruitgang in het begrip van de rol die deze twee celtypes spelen in het levermetabolisme van retinoïden, is de manier waarop retinoïden zich verplaatsen tussen de parenchymcellen, de stellaatcellen en het bloedplasma nog niet volledig opgehelderd. De sinusoïdale bloedstroom wordt in hoge mate gereguleerd door leverstellaatcellen die kunnen samentrekken door de aanwezigheid van gladde spier-alfa-actine. De belangrijkste vasoactieve stoffen die de vernauwing of relaxatie van de HSC beïnvloeden, zijn afkomstig van zowel verre bronnen als van naburige hepatocyten (koolmonoxide, leukotriënen), endotheelcellen (endotheel, stikstofmonoxide, prostaglandines), Kupffercellen (prostaglandines, NO), en de stellaatcellen zelf (endotheel, NO). De cellulaire wisselwerking die tot uiting komt in de fijnafgestemde modulatie van de sinusoïdale contractie wordt verstoord onder pathologische omstandigheden, zoals endotoxemie of leverfibrose, door de overmatige synthese van vasoregulerende verbindingen en de betrokkenheid van extra mediatoren die paracrien werken. De lever is een belangrijke bron van bepaalde groeifactoren en groeifactor-bindende proteïnen. Hoewel hepatocyten het grootste deel van insuline-achtige groeifactor I (IGF-I) synthetiseren, kunnen ook andere types van niet-parenchymale levercellen dit peptide produceren. Celspecifieke expressie van verschillende IGF-bindende proteïnen, waargenomen in de rat en de menselijke lever, biedt de mogelijkheid voor specifieke regulatie van lever IGF-I synthese, niet alleen door groeihormoon, insuline en IGF-I, maar ook door cytokines die vrijkomen uit geactiveerde Kupffer (IL-1, TNF-alfa, TGF-beta) of stellate cellen (TGF-alfa, TGF-beta). Leverstellaatcellen kunnen de omzet van hepatocyten beïnvloeden door de synthese van krachtige positieve en negatieve signalen, zoals respectievelijk hepatocyte-groeifactor of TGF-beta. Hoewel hepatocyten geen TGF-beta lijken te produceren, een pleiotroop cytokine dat in latente vorm wordt gesynthetiseerd en uitgescheiden door Kupffer- en stellaatcellen, kunnen zij bijdragen tot de werking ervan in de lever door de intracellulaire activering van latente TGF-beta, en de uitscheiding van de biologisch actieve isovorm. Veel mediatoren die de lever tijdens ontstekingsprocessen bereiken, zoals endotoxinen, immuuncomplexen, anafylatoxinen en PAF, verhogen de glucoseproductie in de doorbloede lever, maar doen dit niet in geïsoleerde hepatocyten, doordat zij indirect werken via prostaglandinen die vrijkomen uit de Kupffercellen. In de lever moduleren prostaglandinen, die uit arachidonzuur voornamelijk in Kupffercellen worden gesynthetiseerd als reactie op verschillende ontstekingsstimuli, het leverglucosemetabolisme door de glycogenolyse in de aangrenzende hepatocyten te verhogen. Het vrijkomen van glucose uit glycogeen ondersteunt de verhoogde vraag naar energetische brandstof door de ontstekingscellen zoals leukocyten, en maakt bovendien een verhoogde glucose-omzet mogelijk in sinusoïdale endotheelcellen en Kupffercellen, wat noodzakelijk is voor een doeltreffende verdediging van deze cellen tegen binnendringende micro-organismen en oxidatieve stress in de lever. Leukotriënen, een ander oxidatieproduct van arachidonzuur, hebben vasoconstrictieve, cholestatische en metabolische effecten in de lever. In de lever functioneert een transcellulaire synthese van cysteïne-leukotriënen (LTC4, LTD4, en LTE4): LTA4, een belangrijk tussenproduct, wordt gesynthetiseerd in Kupffercellen, opgenomen door hepatocyten, omgezet in het krachtige LTC4, en vervolgens afgegeven aan de extracellulaire ruimte, waarbij het op paracriene wijze werkt op Kupffercellen en sinusoïdale endotheelcellen. Hepatocyten zijn dus doelcellen voor de werking van eicosanoïden en de plaats waar deze worden omgezet en afgebroken, maar kunnen niet rechtstreeks arachidonzuur oxideren tot eicosanoïden. (SAMENVATTING AFGEKAPT)