Het genereren van de neuronale signalen in motorneuronen die spiersamentrekkingen veroorzaken is afhankelijk van het evenwicht tussen synaptische excitatie en inhibitie dat het motorneuron ontvangt. Spasmolytica werken over het algemeen door ofwel het niveau van remming te verhogen, ofwel het niveau van excitatie te verlagen. De remming wordt versterkt door de werking van endogene remmende stoffen, zoals GABA, na te bootsen of te versterken.
TerminologieEdit
Omdat zij kunnen werken op het niveau van de cortex, de hersenstam of het ruggenmerg, of op alle drie de gebieden, worden zij van oudsher aangeduid als “centraal werkende” spierverslappers. Het is nu echter bekend dat niet elk middel in deze klasse CNS-activiteit heeft (bijv. dantroleen), zodat deze naam onnauwkeurig is.
De meeste bronnen gebruiken nog steeds de term “centraal werkende spierverslapper”. Volgens MeSH wordt dantroleen gewoonlijk geclassificeerd als een centraal werkende spierverslapper. De Wereldgezondheidsorganisatie gebruikt in haar ATC de term “centraal werkende middelen”, maar voegt een aparte categorie “direct werkende middelen” toe, voor dantroleen. Het gebruik van deze terminologie gaat terug tot ten minste 1973.
De term “spasmolyticum” wordt ook beschouwd als een synoniem voor krampstillend middel.
Klinisch gebruikEdit
Spasmolytica zoals carisoprodol, cyclobenzaprine, metaxalone en methocarbamol worden vaak voorgeschreven bij lage rugpijn of nekpijn, fibromyalgie, spanningshoofdpijn en het myofasciaal pijnsyndroom. Ze worden echter niet aanbevolen als eerstelijnsmiddelen; bij acute lage rugpijn zijn ze niet effectiever dan paracetamol of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), en bij fibromyalgie zijn ze niet effectiever dan antidepressiva. Niettemin zijn er aanwijzingen (van lage kwaliteit) dat spierverslappers voordeel kunnen bieden bij een behandeling met NSAID’s. In het algemeen is er geen bewijs van hoge kwaliteit dat het gebruik ervan ondersteunt. Van geen enkel geneesmiddel is aangetoond dat het beter is dan een ander, en ze hebben allemaal bijwerkingen, met name duizeligheid en slaperigheid. Bezorgdheid over mogelijk misbruik en interactie met andere geneesmiddelen, vooral als verhoogde sedatie een risico is, beperkt verder het gebruik ervan. Een spierverslapper wordt gekozen op basis van zijn bijwerkingenprofiel, verdraagbaarheid en kosten.
Spierverslappers werden (volgens één studie) niet geadviseerd voor orthopedische aandoeningen, maar eerder voor neurologische aandoeningen zoals spasticiteit bij cerebrale parese en multiple sclerose. Dantroleen, hoewel voornamelijk beschouwd als een perifeer werkend middel, wordt geassocieerd met effecten op het CZS, terwijl de activiteit van baclofen strikt geassocieerd wordt met het CZS.
Spierrelaxantia worden geacht nuttig te zijn bij pijnlijke aandoeningen op basis van de theorie dat pijn spasmen induceert en spasmen pijn veroorzaken. Er zijn echter aanzienlijke bewijzen die deze theorie tegenspreken.
In het algemeen zijn spierverslappers niet goedgekeurd door de FDA voor langdurig gebruik. Reumatologen schrijven echter vaak dagelijks ’s nachts cyclobenzaprine voor om stadium 4 slaap te verhogen. Door deze slaapfase te verhogen, voelen patiënten zich ’s morgens frisser. Verbetering van de slaap is ook gunstig voor patiënten die fibromyalgie hebben.
Spierverslappers zoals tizanidine worden voorgeschreven bij de behandeling van spanningshoofdpijn.
Diazepam en carisoprodol worden niet aanbevolen voor oudere volwassenen, zwangere vrouwen, of mensen die lijden aan depressie of voor mensen met een voorgeschiedenis van drugs- of alcoholverslaving.
MechanismeEdit
Omdat de remming in het CZS wordt versterkt, hebben de meeste spasmolytica de bijwerkingen van sedatie en sufheid en kunnen zij bij langdurig gebruik afhankelijkheid veroorzaken. Verscheidene van deze middelen hebben ook misbruikpotentieel, en hun voorschrift wordt streng gecontroleerd.
De benzodiazepinen, zoals diazepam, hebben een wisselwerking met de GABAA-receptor in het centrale zenuwstelsel. Hoewel het kan worden gebruikt bij patiënten met spierspasmen van vrijwel elke oorsprong, veroorzaakt het bij de meeste personen sedatie bij de doses die nodig zijn om de spierspanning te verminderen.
Baclofen wordt beschouwd als ten minste even effectief als diazepam voor het verminderen van spasticiteit, en veroorzaakt veel minder sedatie. Het werkt als een GABA-agonist op GABAB-receptoren in de hersenen en het ruggenmerg, wat leidt tot hyperpolarisatie van neuronen die deze receptor tot expressie brengen, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde geleiding van kaliumionen. Baclofen remt ook de neurale functie presynaptisch, door de instroom van calciumionen te verminderen, en daardoor de afgifte van excitatoire neurotransmitters in zowel de hersenen als het ruggenmerg te verminderen. Het kan ook de pijn bij patiënten verminderen door de afgifte van substance P in het ruggenmerg te remmen.
Clonidine en andere imidazoline-verbindingen hebben ook aangetoond spierspasmen te verminderen door hun werking op het centrale zenuwstelsel. Tizanidine is wellicht het meest grondig bestudeerde clonidine-analoog, en is een agonist op α2-adrenerge receptoren, maar vermindert spasticiteit bij doses die aanzienlijk minder hypotensie veroorzaken dan clonidine. Uit neurofysiologisch onderzoek blijkt dat het de excitatoire terugkoppeling van spieren onderdrukt die normaal gesproken de spierspanning zou verhogen, waardoor spasticiteit tot een minimum wordt beperkt. Bovendien blijkt uit verschillende klinische onderzoeken dat tizanidine een vergelijkbare werkzaamheid heeft als andere spasmolytica, zoals diazepam en baclofen, met een ander spectrum aan bijwerkingen.
Het hydantoïnederivaat dantroleen is een spasmolyticum met een uniek werkingsmechanisme buiten het CZS. Het vermindert de kracht van de skeletspieren door remming van de excitatie-contractie koppeling in de spiervezel. Bij normale spiercontractie komt calcium vrij uit het sarcoplasmatisch reticulum via het ryanodinereceptorkanaal, dat de spanning genererende interactie van actine en myosine veroorzaakt. Dantroleen interfereert met het vrijkomen van calcium door te binden aan de ryanodinereceptor en het endogene ligand ryanodine te blokkeren door competitieve inhibitie. Spieren die sneller samentrekken zijn gevoeliger voor dantroleen dan spieren die langzaam samentrekken, hoewel hartspieren en gladde spieren slechts in geringe mate worden onderdrukt, waarschijnlijk omdat het vrijkomen van calcium door hun sarcoplasmatisch reticulum een enigszins verschillend proces impliceert. Belangrijke bijwerkingen van dantroleen zijn algemene spierzwakte, sedatie en soms hepatitis.
Andere veelgebruikte spasmolytica zijn: methocarbamol, carisoprodol, chloorzoxazon, cyclobenzaprine, gabapentine, metaxalone, en orfenadrine.