Abstract

Achtergronden: Diverticulose van de dikke darm is de meest voorkomende anatomische verandering van het menselijk colon, maar de pathofysiologische mechanismen van het ontstaan ervan zijn niet volledig begrepen. Samenvatting: Constipatie wordt beschouwd als de sleutelfactor voor het ontstaan van diverticulose. Verscheidene goede artikelen hebben deze pathogenetische hypothese echter in twijfel getrokken en tonen integendeel een omgekeerd evenredig verband aan tussen het lage aantal stoelgangen en het optreden van diverticulose. In de laatste jaren hebben verschillende papers de rol aangetoond van laaggradige ontsteking in het ontstaan van symptomen bij mensen met diverticulose, alsook de rol ervan op symptoom persistentie na acute diverticulitis, ook al is het beschikbare bewijs niet zo sterk. Hoewel de oorzaak van deze laaggradige ontsteking momenteel ter discussie staat, vonden enkele voorlopige aanwijzingen dat colon-dysbiose verband houdt met het optreden van symptomen bij deze patiënten. Belangrijkste boodschappen: Constipatie lijkt niet langer de belangrijkste oorzaak voor het optreden van diverticulose, terwijl laaggradige ontsteking een rol zou kunnen spelen bij het optreden van symptomen.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Inleiding

De incidentie van diverticulose en diverticulaire aandoeningen van het colon neemt wereldwijd toe en wordt een aanzienlijke last voor nationale gezondheidszorgsystemen in termen van directe en indirecte kosten. Diverticulose komt vaak voor in ontwikkelde landen, iets vaker in de VS dan in Europa, en is een zeldzame aandoening in Afrika. Er zijn echter aanwijzingen dat de prevalentie van colon diverticulose over de hele wereld toeneemt, waarschijnlijk door veranderingen in de levensstijl. Hoewel het vorderen van de leeftijd duidelijk geassocieerd is met diverticulose, is deze associatie op zich niet sterk, aangezien het niet de leeftijd is maar het verlengde tijdsverloop waarin de colonwand wordt blootgesteld en waardoor het colon vatbaarder wordt voor andere pathogenetische factoren.

Europese landen met een lagere sociaal-economische status melden een frequentie van diverticulose van 5,3% bij patiënten van 30-39 jaar, 8,7% bij die van 40-49 jaar, 19,4% tussen 50 en 59 jaar, en tot 29.6% bij personen ouder dan het zevende decennium, terwijl maximale incidenties werden gevonden bij patiënten van 70-79 jaar en ouder dan 80 jaar van respectievelijk 40,2 en 57,9% .

Hoewel de meeste mensen met colon diverticulose asymptomatisch blijven, zal ongeveer 20% symptomen ontwikkelen zonder complicaties, waarbij de zogenaamde symptomatische ongecompliceerde diverticulaire ziekte (SUDD) wordt ervaren, van wie 15% uiteindelijk diverticulitis zal ontwikkelen, met of zonder complicaties . Ondanks de aanzienlijke last van de ziekte, is de pathogenese slecht begrepen en kunnen verschillende etiologische factoren een rol spelen bij het ontstaan ervan.

Terminologie

Diverticulose is louter de aanwezigheid van colon diverticula; deze kunnen al dan niet symptomatisch of gecompliceerd worden. Diverticulaire ziekte wordt gedefinieerd als klinisch significante en symptomatische diverticulose; dit kan het gevolg zijn van echte diverticulitis of van andere minder goed begrepen manifestaties (b.v. viscerale overgevoeligheid in afwezigheid van verifieerbare ontsteking). De overkoepelende term “diverticulaire ziekte” impliceert dat de anatomische laesie (diverticulose) het niveau van een ziekte bereikt. SUDD is een subtype van diverticulaire ziekte waarbij er aanhoudende buikklachten zijn die worden toegeschreven aan diverticula in afwezigheid van macroscopisch openlijke colitis of diverticulitis. Deze definitie wordt algemeen gedeeld in Europa, maar niet in andere landen, zoals de Verenigde Staten.

Diverticulitis is de macroscopische ontsteking van diverticula met gerelateerde acute of chronische complicaties. Diverticulitis kan ongecompliceerd of gecompliceerd zijn. Het is ongecompliceerd wanneer de computergestuurde tomografie (CT) een verdikking van de colonwand met vetstrengeling laat zien, terwijl het gecompliceerd is wanneer de CT complicerende kenmerken aantoont van abces, peritonitis, obstructie, fistels of bloeding.

Pathofysiologische mechanismen van het optreden van diverticulose

Diverticulose wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van zakvormige uitsteeksels (diverticula) die ontstaan wanneer colonslijmvlies en submucosa hernia’s vormen door defecten in de spierlaag van de colonwand. Men denkt dat diverticula ontstaan door leeftijdsgebonden degeneratie van de slijmvlieswand en segmentale drukverhogingen in de dikke darm die resulteren in uitstulpingen op zwakke punten, typisch aan de insertie van de vasa recta.

De onderliggende pathologische mechanismen die de vorming van colon diverticula veroorzaken blijven onduidelijk. Deze zijn waarschijnlijk het resultaat van complexe interacties tussen leeftijd, dieet, colon microbiota, genetische factoren, colon motiliteit, en veranderingen in colon structuur. In dit artikel hebben we ons gericht op de rol van ontsteking en colonmotiliteit als onderdeel van de fysiopathologie van diverticulose.

Ontsteking

Zoals gezegd, is diverticulose louter de aanwezigheid van colon diverticula zonder symptomen of macroscopische/microscopische tekenen van ontsteking. Er mogen dus geen tekenen van ontsteking worden waargenomen, zowel bij endoscopische als ook bij histologische beoordeling. In twee Europese publicaties, gepubliceerd aan het begin van dit decennium, werd vastgesteld dat er geen tekenen van histologische ontsteking werden gevonden bij mensen met colon diverticulose. Deze gegevens werden onlangs bevestigd door een studie uitgevoerd in de Verenigde Staten. Peery et al. analyseerden gegevens over colon mucosale biopsie specimens van mensen met diverticulosis. Door de niveaus van interleukine (IL) 6 (IL6), IL10, tumor necrose factor (TNF), en aantallen immuuncellen (CD4+, CD8+, CD27+, en mestcel tryptase) te beoordelen, vonden zij dat er geen associatie was tussen diverticulose en TNF (odds ratio , 0.85; 95% betrouwbaarheidsinterval , 0,63-1,16) en geen associatie met CD4+ cellen (OR, 1,18; 95% CI, 0,87-1,60), CD8+ cellen (OR, 0,97; 95% CI, 0,71-1,32), of CD 57+ cellen (OR, 0,80; 95% CI, 0,59-1,09). Vergeleken met controles zonder diverticulose, hadden biopsiestalen van mensen met diverticulose minder kans om het ontstekingsbevorderende cytokine IL6 tot expressie te brengen (OR, 0,59; 95% CI, 0,36-0,96). Bovendien was er geen verband tussen diverticulose en prikkelbare darm syndroom (IBS) (OR, 0,53; 95% CI, 0,26-1,05) . Diverticulose wijst dus niet op ontsteking.

Een ander scenario kan worden waargenomen wanneer we patiënten met SUDD analyseren. Jammer genoeg bestaat er nog steeds geen consensus over deze vorm van de ziekte; dit omdat SUDD gekenmerkt wordt door aspecifieke aanvallen van abdominale pijn zonder macroscopisch bewijs van een inflammatoir proces, met abdominale pijn, opgeblazen gevoel, en veranderingen in de darmgewoonten die kunnen lijken op IBS. Bijgevolg spreken verschillende auteurs nog steeds over “IBS met diverticulosis”. Jung et al. vonden bijvoorbeeld dat IBS 4,7-maal meer voorkomt bij patiënten na een episode van acute diverticulitis dan bij controles en, recenter, Järbrink-Sehgal et al. vonden dat diverticulosis geassocieerd was met diarree-dominante IBS (OR, 9.55; 95% CI, 1,08-84,08; p = 0,04).

Het is waarschijnlijk dat deze patiënten lijden aan SUDD dan aan “IBS met diverticulose,” zelfs wanneer we het optreden/voortduren van symptomen beschrijven na een episode van acute diverticulitis. Dit komt omdat IBS en SUDD niet dezelfde klinische entiteit zijn, zoals blijkt uit de momenteel beschikbare klinische gegevens. IBS en SUDD hebben niet dezelfde epidemiologie maar slechts een deel van de klinische kenmerken gemeen, en patiënten met SUDD voldoen over het algemeen niet aan de IBS-criteria . Bovendien zijn de kenmerken van de buikpijn (linker onderbuikpijn die meer dan 24 uur aanhoudt kenmerkt SUDD, diffuse en kortdurende buikpijn kenmerkt IBS) waarschijnlijk het meest doeltreffende klinische middel om patiënten met SUDD te onderscheiden van patiënten met IBS . Tenslotte is het aanhouden van symptomen na een episode van acute diverticulitis in verband gebracht met verschillende factoren, variërend van significante verzwakking in serotonine-transporter expressie tot persistentie van laaggradige ontsteking . Deze bevindingen werden onlangs bevestigd door Lahat et al. , die een significant hoger TNFα, IL6 en IL1β vonden bij patiënten met symptoom persistentie na ernstige ongecompliceerde acute diverticulitis.

Verschillende bijkomende bewijzen versterken de hypothese dat laaggradige ontsteking een significante rol kan spelen in het bepalen van het optreden van symptomen en complicaties bij deze patiënten: fecaal calprotectine is verhoogd bij SUDD in vergelijking met mensen met diverticulose of gezonde controles; SUDD vertoont een significant microscopisch inflammatoir infiltrate . Deze microscopische inflammatie, gaande van verhoogd chronisch lymfocytair infiltrate tot actief neutrofiel infiltrate, schijnt verband te houden met de ernst van de ziekte ; SUDD vertoont een verhoogde expressie van pro-inflammatoire cytokines zoals TNFα , die vermindert parallel met de respons op de therapie .

Induceerbare stikstofoxide synthase (iNOS) expressie was significant verhoogd in SUDD en SUDD na acute diverticulitis (SUDD+AD) patiënten in vergelijking met controles (+2,04- en +2,86-voudige toename ten opzichte van controles, respectievelijk; p < 0,05). Tenslotte was de basale NO expressie significant verhoogd bij SUDD+AD in vergelijking met controles.

Gebaseerd op de huidige gegevens, en in afwachting van sterker bewijs, suggereren we dat SUDD kan worden beschouwd als een aparte klinische entiteit, te onderscheiden van IBS, ook al definiëren sommige studies patiënten met SUDD nog steeds als mensen met “symptomatische diverticulose.”

Waarom ontsteking optreedt is nog steeds onderwerp van discussie. Er is verondersteld dat dysbiose de oorzaak kan zijn van de symptomen bij mensen met diverticulose. Een recente, retrospectieve studie toonde aan dat chronisch recidiverende diverticulitis een specifiek microbieel ecosysteem heeft dat verschilt van dat van niet-ontstoken colonweefsel. Bovendien hebben twee recente pilootstudies aangetoond dat SUDD-patiënten een dysbiose hebben in vergelijking met patiënten met eenvoudige diverticulose, en deze dysbiose lijkt ook het metabolisme van de gastheer te beïnvloeden. Er kan geen verdere informatie worden getrokken uit deze voorlopige studies vanwege het kleine aantal betrokken patiënten, en verdere studies zijn nodig om de exacte mechanismen die leiden van dysbiose tot ontsteking op te helderen.

Niet alleen kan darmontsteking een rol spelen bij het ontstaan van SUDD, maar ook pro-inflammatoire omstandigheden buiten de darm kunnen het ontstaan van diverticulaire ziektecomplicaties verklaren. Zo is zwaarlijvigheid een risicofactor voor acute diverticulitis en de complicaties ervan , en we weten tegenwoordig dat dit risico verband houdt met het pro-inflammatoire effect van adipokines en chemokines die vrijkomen uit vetweefsel.

Persistente laaggradige ontsteking van het colon kan een verklaring zijn voor het voortduren van klinische symptomen na acute diverticulitis, zelfs als deze operatief wordt behandeld. In feite weten we dat tot 20% van de patiënten klaagt over persisterende buikpijn na chirurgische behandeling van diverticulitis , en de kwaliteit van leven van deze patiënten is significant slechter. Er is verondersteld dat persisterende symptomen verband houden met verhoogde pro-inflammatoire cytokines met persisterende chronische inflammatie in mucosale biopsiestalen, zoals onlangs bevestigd door Lahat et al. .

Tabel 1 vat de gegevens samen van de belangrijkste studies die de rol van ontsteking in het voorkomen van diverticulaire ziekte evalueren.

Constipatie

Meer dan 40 jaar geleden stelden Painter en Burkitt hun hypothese dat een “laag-residu dieet”, een dieet met veel verwerkte suikers en weinig vezels, verantwoordelijk was voor de ontwikkeling van colon diverticula als gevolg van een toegenomen constipatie. Deze hypothese was hoofdzakelijk gebaseerd op observationele gegevens, maar de detectie van verstoringen in het normale neurale gehalte van het vasoactieve intestinale polypeptide in de darmwand bij zowel idiopathische constipatie als diverticulaire ziekte leek deze hypothese te ondersteunen . In drie recente studies werd de associatie constipatie/diverticulose echter in twijfel getrokken. In de eerste studie, uitgevoerd in de Verenigde Staten, bestudeerden Peery et al. 2.014 personen die een screening colonoscopie ondergingen voor colorectale kanker en vervolgens hun voedselinname en stoelgang beoordeelden met behulp van een vragenlijst. In totaal werd bij 878 patiënten (41%) diverticulose vastgesteld op het colonoscopieverslag. In tegenstelling tot wat lang werd gedacht, stelden de auteurs vast dat een verhoogde vezelconsumptie het risico op diverticulose op een dosis-afhankelijke manier verhoogde. Na correctie voor andere variabelen zoals leeftijd, ras en body mass index, hadden personen in het hoogste kwartiel van totale vezelinname een verhoogde diverticulose prevalentie ratio (1,30; 95% CI, 1,13-1,50) in vergelijking met het laagste kwartiel. Bovendien was frequente stoelgang positief geassocieerd met diverticulose. In de tweede studie, uitgevoerd in Japan, bestudeerden Yamada et al. 1.066 personen die een colonoscopie ondergingen waarbij de darmgewoonten en de vorm van de ontlasting werden geanalyseerd. Na correctie voor leeftijd en geslacht werd de aanwezigheid van constipatie geassocieerd met een significant lagere waarschijnlijkheid van diverticula (OR, 0,70; 95% CI, 0,52-0,93). Beoordeeld naar de locatie van diverticula, was de aanwezigheid van constipatie geassocieerd met een significant verlaagde kans op linkszijdige (OR, 0,39; 95% CI, 0,16-0,93), maar niet rechtszijdige (OR, 1,10; 95% CI, 0,48-2,53), diverticula. Bovendien was de vorm van de ontlasting niet gerelateerd aan de aan- of afwezigheid van diverticula. De laatste studie, uitgevoerd in Oostenrijk door Braunschmid et al. , bestudeerde 976 patiënten die deelnamen aan het landelijke screeningprogramma voor colorectale kanker in vier medische centra tussen 2008 en 2009, en bij wie colon diverticulaire ziekte werd aangetroffen bij 290 deelnemers (30%). Met behulp van het constipatie scoringssysteem van Agachan et al. , vonden de auteurs dat de mediane constipatie score bij patiënten met diverticulaire ziekte 3 was (range 0-18), vergelijkbaar met patiënten zonder diverticula (mediane 3, range 0-20) (p = 0,1073) .

Hoewel de selectie van patiënten twijfelachtig kan zijn (het is vaak onduidelijk of deze studies mensen inschakelden die diverticulose hadden of leden aan symptomatische diverticulaire ziekte), betwisten deze studies het concept dat vezelarme voeding en constipatie bijdragen aan de ontwikkeling van diverticulose en openen ze de deur naar nieuwe pathofysiologische concepten. Neurale degeneratie met de leeftijd kan ook bijdragen tot het ontstaan van diverticulose, aangezien verscheidene studies wijzen op een vermindering van neuronen in de plexus myentericus en een afname van gliale cellen van het myenterium en interstitiële cellen van Cajal bij deze mensen. Er is ook melding gemaakt van denervatieovergevoeligheid, en deze afwijkingen van de enterische zenuwen zouden kunnen leiden tot ongecoördineerde contracties en hoge druk, waardoor diverticulose kan ontstaan. De geassocieerde musculaire hypertrofie en veranderde enterische zenuwen kunnen ook het gevolg zijn van de remodellering van de colonarchitectuur na een acute ontsteking, aangezien talrijke dierstudies deze bevindingen in verband hebben gebracht met musculaire hypertrofie, abnormale motiliteit, viscerale overgevoeligheid en veranderde neurochemische codering. Dergelijke veranderingen kunnen de gemeenschappelijke ontwikkeling verklaren van terugkerende buikpijn en verstoorde darmgewoonten na acute diverticulitis en de vondst van viscerale overgevoeligheid bij patiënten met symptomatische diverticulaire ziekte .

Tabel 2 vat de gegevens samen van de belangrijkste studies die de rol van constipatie in diverticulose en diverticulaire ziekte voorkomen evalueren.

Samenvatting en conclusie

Diverticulose is een veel voorkomende aandoening die soms symptomatisch wordt en tot ernstige complicaties kan leiden. De prevalentie is hoger in de Westerse wereld, maar neemt ook toe in de ontwikkelingslanden. De pathofysiologische hypothese achter diverticulose is de laatste jaren veranderd. Constipatie wordt niet langer beschouwd als de belangrijkste oorzaak van diverticulose, maar we moeten er rekening mee houden dat het optreden van diverticulose waarschijnlijk een multifactoriële oorsprong heeft, gaande van een structurele wijziging van de colonwand tot microbiële dysbiose. De meeste mechanismen die leiden tot het optreden van diverticulose moeten echter nog worden opgehelderd, en het optreden of het aanhouden van symptomen blijft een actief discussiegebied. Er zijn enkele hypothesen naar voren gebracht, variërend van bacteriële overgroei tot de aanwezigheid van laaggradige ontsteking. Verdere studies zijn echter nodig om deze veel voorkomende entiteit te helpen ophelderen.

Disclosure Statement

De auteurs verklaren geen belangenconflicten.

Author Contacts

Artikel / Publicatie Details

Copyright / Dosering van geneesmiddelen / Disclaimer

Copyright: Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden vertaald in andere talen, gereproduceerd of gebruikt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch of mechanisch, met inbegrip van fotokopieën, opnamen, microkopieën, of door enig informatie-opslag- en retrievalsysteem, zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.
Drug Dosage: De auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de keuze van geneesmiddelen en de dosering die in deze tekst worden uiteengezet, in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie. Echter, met het oog op voortdurend onderzoek, veranderingen in overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot geneesmiddelentherapie en -reacties, wordt de lezer dringend verzocht de bijsluiter van elk geneesmiddel te raadplegen voor eventuele wijzigingen in indicaties en dosering en voor toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral van belang wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of weinig gebruikt geneesmiddel is.
Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en medewerkers en niet die van de uitgevers en de redacteur(en). Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen elke verantwoordelijkheid af voor enig letsel aan personen of eigendom als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.