De differentiatie van TH van MGD is belangrijk om drie redenen. Ten eerste wordt een bilaterale gonadectomie zo snel mogelijk aanbevolen bij alle individuen met MGD die Y-chromosoom materiaal bevatten. Het heeft geen voordeel om de operatie uit te stellen omdat ongeveer een derde van de patiënten met MGD een gonadoblastoom ontwikkelt tijdens de 1e tot 4e decennia van het leven (3) en omdat 30% van de gonadoblastomen wordt overwoekerd door meer kwaadaardige kiemceltumoren, zoals germinoom, endodermale sinustumor, onvolgroeid teratoom, embryonaal carcinoom, of choriocarcinoom (2, 3). In TH kan echter alleen de verwijdering van de tegenovergestelde gonade van het toegewezen geslacht en een biopsie van het resterende gonadale weefsel voor histologische evaluatie geschikt zijn. Ten tweede is geslachtstoewijzing van cruciaal belang voor de behandeling van patiënten met TH omdat deze patiënten gewoonlijk geen andere ontwikkelingsmisvormingen hebben, en dus normale seksuele en reproductieve functies kunnen worden bereikt door een juiste behandeling en geslachtstoewijzing op jonge leeftijd (4). Na verwijdering van het testiculaire deel van een ovotestis menstrueert ongeveer 38% van de TH-patiënten met een 46,XX karyotype op de leeftijd van 14 jaar (5); ook ovulatie (6) en succesvolle kindergeboorte zijn beschreven (8, 9, 10, 11). Daarentegen is het belangrijk dat bilaterale gonadectomieën worden uitgevoerd bij patiënten met MGD voordat de patiënt de puberteit bereikt, niet alleen om de ontwikkeling van kwaadaardige tumoren te voorkomen, maar ook om virilisatie te voorkomen als de patiënt als vrouw moet worden opgevoed. Bij de drie patiënten met MGD in onze studie zijn echter contralaterale gedifferentieerde geslachtsklieren bewaard gebleven onder nauwgezet klinisch toezicht tot aan de puberteit van de patiënten, zodat zij als mannen kunnen worden opgevoed. Ten derde komen bepaalde medische problemen, zoals een tekort aan immunoglobulineniveaus, een afwijkende benige ontwikkeling van binnenoorstructuren en cardiovasculaire en renale afwijkingen, vaker voor bij MGD-patiënten dan bij TH-patiënten; daarom moeten patiënten met MGD meer medische aandacht krijgen (1, 3).
Voor een differentiële diagnose zijn chromosomale constituties niet behulpzaam. Verschillende soorten chromosomale afwijkingen zijn beschreven in gevallen van TH, zoals 46,XX; 46,XY; 46,XX/46,XY; 45X/46,XY; en anderen (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11). MGD-gevallen hebben ook heterogene chromosomale veranderingen, maar worden meestal gekenmerkt door een 45,X/46,XY; 45,X/47,XYY; of 46,XY karyotype (12). De pathogenese van TH en MGD blijft nog steeds onduidelijk, maar recente studie toont aan dat geslachtsbepaling niet het gevolg is van een eenvoudige hiërarchische cascade van genactie maar van een complex netwerk van genexpressie en eiwit-eiwit interactie waarin SRY, SOX9, WT1, en SF1 betrokken zijn (13, 14). In gevallen van 46,XX ware hermafroditisme is mozaïcisme met een Y-dragende cellijn op een laag niveau (15) of gedeeltelijke inactivering van het Y-dragende X-chromosoom dat tijdens de vaderlijke meiose is gevormd (16, 17) voorgesteld om het mechanisme van abnormale seksuele ontwikkeling te verklaren. In gevallen van MGD waren mutaties in SRY-genen gewoonlijk afwezig (18); cytogenetisch mozaïcisme, mutatie in de genen stroomafwaarts van SRY, en ongepaarde of onvolledig gepaarde X-chromosomen zijn echter voorgesteld als een mechanisme om defecte vorming van de follikelmantel en degeneratie van oöcyten te veroorzaken (19).
Ongeveer 400.000 primordiale follikels, die elk een primaire oöcyt bevatten, zijn ingebed in het stroma van de normale ovariële cortex bij de geboorte, en oogonia of primordiale kiemcellen zijn meestal afwezig (20, 21). Daarom wordt de aanwezigheid van talrijke primordiale follikels met primaire oöcyten met of zonder rijpende follikels beschouwd als goed ontwikkeld ovariumweefsel bij het stellen van een definitieve diagnose van TH na de geboorte en is de vondst van zeldzame primordiale follikels onvoldoende om het ovariumweefsel te noemen. Meer volgroeide folliculaire structuren, zoals primaire of antrale follikels, kunnen worden geïdentificeerd, maar die zijn niet absoluut vereist voor de diagnose van TH. Primitieve geslachtskoordachtige structuren met veel primordiale kiemcellen na de geboorte mogen niet verward worden met goed ontwikkeld ovariumweefsel, zelfs als ze ingebed zijn in het ovarium-type stroma.
Het is opmerkelijk dat vijf van de zes gevallen met MGD in onze studie ofwel gonadoblastoma-achtige ofwel geslachtskoord stromale tumor-achtige gebieden vertoonden. Talrijke kiemcelcomponenten waren nauw vermengd met geslachtskoordachtige elementen in de eerstgenoemde, terwijl de meeste kiemcelcomponenten waren geëlimineerd in de laatstgenoemde. Verspreide lymfoïde aggregaten met een zeldzame kiemcelcomponent binnen het ovarium-type stroma in een geval (Zaak 9) deed de mogelijkheid rijzen van een immuunmechanisme betrokken bij het degeneratieve proces dat een streepvormige gonade vormde. Het aantal primordiale kiemcellen varieert naar gelang van de leeftijd van de patiënt op het moment van de histologische diagnose, en vrijwel geen enkele kiemcel is aantoonbaar op het moment van de puberteit (2). Daarom dachten wij dat de kiemcellen migreerden naar de genitale rand en dat vervolgens versnelde atresie van primordiale kiemcellen en geslachtskoord stromale cellen optrad om streak gonade te vormen tijdens de prenatale of vroeg postnatale periode.
Gonadoblastoma werd zo genoemd omdat het de gonadale ontwikkeling vollediger leek te recapituleren dan enig ander type tumor (22). Echter, de grootte van de gonadoblastoma-achtige of granulosa cel tumor-achtige gebieden in onze gevallen was te klein om als zodanig te diagnosticeren, en ze vertoonden geen mitotische activiteit. Bovendien vertoonden deze structuren opeenvolgende veranderingen van degeneratie van de kiemcellen en geslachtskoord stromale cellen in het ovarium-type stroma (Fig. 3A-D).
De aanwezigheid van testiculair weefsel remt de functie van de eierstokken niet volledig; daarom is het histologisch uiterlijk van het ovarium compartiment van een ovotestis gewoonlijk normaal, en het kan in ongeveer 50% van de gevallen in de puberteit tekenen van ovulatie vertonen (6). Anderzijds wordt de secretie van het testiculaire hormoon geremd door het negatieve feedback-effect van ovariumsteroïden via de remming van gonadotropine (4). In onze studie waren de testiculaire compartimenten van patiënten met TH die van normale prepuberale (onvolgroeide) testes en waren niet te onderscheiden van die van patiënten met MGD (Fig. 1A). Echter, naarmate de patiënten ouder worden, vertonen de testiculaire compartimenten bij TH patiënten vaker afwijkingen, zoals tubulaire atrofie, slechte kiemcelontwikkeling, Leydig cel hyperplasie en sclerose, omdat de hypofyse gonadotrofinen kan onderdrukken door het negatieve feedback effect van ovariële steroïden afgescheiden door het ovarium compartiment (4, 6) en omdat dit de belangrijkste regulatoren zijn van de spermatogenese in menselijke testes. Klinisch kan de aanwezigheid van functioneel testiculair weefsel worden vastgesteld met behulp van een hCG-stimulatietest bij een volwassene. Een stijging van de testosteronspiegel wijst op de aanwezigheid van functionerende Leydigcellen. Bij jonge kinderen weerspiegelt de test echter mogelijk niet de functie van normaal testiculair weefsel, vanwege de slecht ontwikkelde Leydig-cellen in het interstitium in beide omstandigheden. In onze studie werden hCG-stimulatietests uitgevoerd bij 6 van de 10 patiënten (drie TH- en drie MGD-patiënten), maar slechts één patiënt met TH vertoonde een verhoogde testosteronspiegel, wat wijst op de aanwezigheid van functionerende Leydig-cellen.
De aard van de inwendige of uitwendige genitaliën vormt niet de basis voor een differentiële diagnose tussen TH en MGD. Bij normale mannelijke embryo’s veroorzaakt anti-Mulleriaans hormoon (AMH), afgescheiden door de pre-Sertoli cellen, een snelle regressie van de ductus müllerianus tussen de 8e en 10e week (20, 21). In onze gevallen werden restanten van de müllerian duct structuur, rudimentaire uterus en eileider geïdentificeerd in alle gevallen op één na, zowel in TH als MGD. Bij individuen met TH of MGD is het waarschijnlijk dat AMH deficiënt is of dat de paramesonefrische ducten niet reageren op normaal AMH.
Concluderend kan worden gesteld dat de differentiatie tussen TH en MGD grotendeels afhangt van de histologische verschijningsvormen van de gonaden. Klinische kenmerken, zoals cytogenetische resultaten, hormonale profielen, en interne duct systemen lijken niet nuttig te zijn in een differentiële diagnose. Daarom zijn grondig onderzoek van al het gereseceerde of gebiopte gonadale weefsel en de toepassing van strikte histologische criteria voor het definiëren van ovariumweefsel, de aanwezigheid van talrijke primordiale of rijpende follikels die primaire oöcyten bevatten bij het stellen van een definitieve diagnose van TH na de geboorte belangrijk voor de differentiatie tussen de twee aandoeningen.