Pathofysiologie

Inhalatie van Mycobacteriumtuberculosis leidt tot een van de vier mogelijke uitkomsten:

• Onmiddellijke klaring van het organisme
• Latente infectie
• Het begin van actieve ziekte(primaire ziekte)
• Actieve ziekte vele jaren later(reactivatieziekte).

Onder personen met latente infectie, en zonder onderliggende medische problemen, komt reactivatieziekte in 5 tot 10 procent van de gevallen voor. Het risico van reactivatie is duidelijk verhoogd bij patiënten met HIV . Deze resultaten worden bepaald door het samenspel van factoren die zowel aan het organisme als aan de gastheer toe te schrijven zijn.

Primaire ziekte

Onder de ongeveer 10% geïnfecteerde personen die actieve ziekte ontwikkelen, zal ongeveer de helft dit doen binnen de eerste twee tot drie jaar en wordt beschreven als het ontwikkelen van snel progressieve of primaire ziekte.

De tuberkelbacillen infecteren de longen nadat zij zijn meegevoerd in druppeltjes die klein genoeg zijn (5 tot 10 micron) om de alveolaire ruimten te bereiken. Als het afweersysteem van de gastheer er niet in slaagt de infectie te elimineren, vermenigvuldigen de bacillen zich binnen de alveolaire macrofagen en doden uiteindelijk de cellen. De geïnfecteerde macrofagen produceren cytokinen en chemokinen die andere fagocyterende cellen aantrekken, waaronder monocyten, andere alveolaire macrofagen en neutrofielen, die uiteindelijk een nodulaire granulomateuze structuur vormen die tuberkel wordt genoemd. Als de bacteriële replicatie niet onder controle wordt gehouden, vergroot de tuberkel en komen de bacillen in de plaatselijke drainerende lymfeklieren terecht. Dit leidt tot lymfadenopathie, een karakteristieke klinische manifestatie van primaire tuberculose (TB). De laesie die ontstaat door de expansie van de tuberkel in het longparenchym en de aantasting van de lymfeklieren wordt het Ghon-complex genoemd.Bacteriëmie kan gepaard gaan met de initiële infectie.

De bacillen blijven zich vermenigvuldigen totdat zich een effectieve celgemedieerde immuunrespons (CMI) ontwikkelt, gewoonlijk twee tot zes weken na de infectie.Als de gastheer er niet in slaagt een effectieve CMI-respons te ontwikkelen en het weefsel te herstellen, leidt dit tot progressieve destructie van de long. Tumor necrose factor (TNF)-alfa, reactieve zuurstof- en stikstofintermediairen en de inhoud van cytotoxische cellen (granzymes, perforine) kunnen alle bijdragen tot de ontwikkeling van caseating necrose die kenmerkend is voor de tuberculose laesie.

Ongecontroleerde bacteriële groei kan leiden tot hematogene verspreiding van bacillen om gedissemineerde TB te produceren. Verspreide ziekte met laesies die lijken op gierstzaden wordt miliaire TB genoemd. Bacillen kunnen zich ook verspreiden door explosie van de caseating laesies in de luchtwegen van de longen – en de gastheer wordt dan besmettelijk voor anderen. Als behandeling uitblijft, sterft 80% van de patiënten. De overige patiënten ontwikkelen een chronische ziekte of genezen. Chronische ziekte wordt gekenmerkt door herhaalde episoden van genezing door fibrotische veranderingen rond de laesies en weefselafbraak. Volledige spontane uitroeiing van de bacillen is zeldzaam.

Reactiveringsziekte

Reactiverings-tbc ontstaat door proliferatie van een voorheen slapende bacterie die ten tijde van de primaire infectie is gezaaid. Bij personen met een latente infectie en zonder bijkomende medische problemen, komt heractiveringsziekte voor bij 5 tot 10 percent. Immunosuppressie wordt in verband gebracht met de reactivering van TB, hoewel het niet duidelijk is welke specifieke gastheerfactoren de infectie in een latente toestand houden en wat de latente infectie aanwakkert om openlijk te worden. Zie het vorige artikel voor immunosuppressieve aandoeningen die geassocieerd worden met reactivatie van TB. Het ziekteproces bij gereactiveerde TB is meestal gelokaliseerd (in tegenstelling tot primaire ziekte): er is weinig regionale betrokkenheid van lymfeklieren en er is sprake van lesscaseatie. De laesie treedt meestal op bij de longapices en gedissemineerde ziekte is ongebruikelijk tenzij de gastheer ernstig immunosuppressief is. Algemeen wordt aangenomen dat met succes bedwongen latente TB bescherming biedt tegen latere blootstelling aan TB

Figuur1. Pathofysiologie van tuberculose

Met toestemming overgenomen uit “Immune responses to tuberculosis in developing countries:implications for new vaccines” door Graham A. W. Rook, Keertan Dheda, AlimuddinZumla in Nature Reviews Immunology gepubliceerd door Nature Publishing Group 1 aug 2005

Microbiology

M.tuberculosis (MTB) behoort tot het genus Mycobacterium dat meer dan 80 andere soorten omvat. Tuberculose (TB) wordt gedefinieerd als een ziekte die wordt veroorzaakt door leden van het M. tuberculosis complex, dat de tuberkelbacil (M.tuberculosis), M. bovis, M. africanum, M. microti, M. canetti, M. caprae en M. pinnipedi omvat.

Cellenvelope: Het mycobacteriële celomhulsel bestaat uit een kern van drie macromoleculen die covalent met elkaar verbonden zijn (peptidoglycaan, arabinogalactaan en mycolzuren) en een lipopolysaccharide, lipoarabinomannaan (LAM), waarvan wordt aangenomen dat het aan het plasmamembraan is verankerd.

Belangrijke eigenschappen: De celwandbestanddelen geven de mycobacteriën hun karakteristieke kleureigenschappen. Het organisme kleurt positief met Gram’s vlek. Door de mycolzuurstructuur is het organisme bestand tegen ontkleuring met zure alcohol na kleuring met bepaalde anilinekleurstoffen, wat leidt tot de term zuurvaste bacil (AFB). Microscopie om AFB op te sporen (met Ziehl-Neelsen of Kinyoun-kleuring) is de meest gebruikte procedure om TB te diagnosticeren; een monster moet ten minste 10 kolonievormende eenheden (CFU)/mL bevatten om een positieve uitstrijk op te leveren. Microscopie van monsters die gekleurd zijn met een fluorochromedie (zoals auramine O) is een gemakkelijker, efficiënter en gevoeliger alternatief. Microscopische detectie van mycobacteriën maakt echter geen onderscheid tussen M. tuberculosis en niet-tuberculeuze mycobacteriën.

Groeikarakteristieken: MTB zijn aëroben. Hun reproductie wordt bevorderd door de aanwezigheid van 5-10% CO2 in de atmosfeer. Ze worden gekweekt op kweekmedia met een hoog vetgehalte, bijvoorbeeld Lowenstein-Jensen (LJ) medium. De generatietijd van TB bedraagt ongeveer 12-18 uur, zodat de culturen gedurende drie tot zes weken bij 370C moeten worden geïncubeerd totdat de proliferatie microscopisch zichtbaar wordt. Er zijn kweeksystemen op basis van bouillon ontwikkeld om de snelheid en de gevoeligheid van de detectie te verbeteren. InAFB-uitstrijk-positieve specimens kan het BACTEC-systeem M. tuberculosis in ongeveer acht dagen opsporen (vergeleken met ongeveer 14 dagen voor uitstrijk-negatieve specimens).

Gevoeligheidstests voor geneesmiddelen: Het testen van de gevoeligheid voor geneesmiddelen wordt steeds belangrijker door de opkomst van steeds resistenter M.tuberculosis-isolaten. Naast de conventionele methoden om de gevoeligheid voor geneesmiddelen van M.tuberculosis te testen, zijn er methoden ontwikkeld die berusten op geautomatiseerde systemen en opPCR-gebaseerde tests. De microscopische observatie-geneesmiddelgevoeligheidstest (MODS) is een andere geneesmiddelgevoeligheidstest op basis van vloeistofkweek waarbij de groei van M. tuberculosis wordt waargenomen in een vloeibaar bouillonmedium dat een testgeneesmiddel bevat. Bij een evaluatie van 3760 sputamonsters met behulp van MODS, het geautomatiseerde MB/BacT-systeem en de Löwenstein-Jensen-kweek bedroeg de gevoeligheid respectievelijk 98, 89 en 84 procent en de mediane tijd tot de testresultaten respectievelijk 7, 22 en 68 dagen. De Xpert MTB/RIF is een geïntegreerd systeem dat monstervoorbereiding in een modulair cartridgesysteem combineert met real-timePCR. In 2010 werd deze techniek door de WHO aanbevolen om te worden gebruikt in plaats van traditionele uitstrijkmicroscopie voor de diagnose van geneesmiddelenresistente TB of TB bij met HIV besmette patiënten. Deze test heeft een gevoeligheid van meer dan 98% bij sputumuitstrijkjes-positieve TB-gevallen en 75 tot 90% bij uitstrijkjes-negatieve TB-gevallen. De gevoeligheid bij de opsporing van rifampicineresistente MTB bedroeg meer dan 97%, terwijl de specificiteit varieerde van 98 tot 100%. De test kan in minder dan twee uur resultaten opleveren. Hier wordt rifampicineresistentie beoordeeld als een surrogaat voor multidrugresistente MTB.

Conclusie

Zuid-Soedan staat voor enorme uitdagingen bij het onder controle krijgen van tuberculose. Dit is gedeeltelijk te wijten aan een beperkt laboratoriumnetwerk en het ontbreken van een referentielaboratorium voor tuberculose (observatie van de auteur).

1. ComstockGW. Epidemiologie van tuberculose. Am RevRespir Dis 1982; 125:8.
2. Nationaal actieplan ter bestrijding van multidrug-resistente tuberculose. MMWR Recomm Rep 1992; 41:5.
3. BarnesHL, Barnes, IR. The duration of life in pulmonary tuberculosis with cavity. Am Rev Tuberculosis 1928; 18:412.
4. Sarafino Wani RL. 2012. Tuberculose 1. Epidemiologie van mycobacterium tuberculosis.SSMJ; 5(2): 45-46
5. HeimbeckJ. De besmetting van tuberculose. ActaMed Scand 1930; 74:143.
6. van Soolingen D, Hoogenboezem T, de Haas PE, etal. A novelpathogenic taxon of the Mycobacteriumtuberculosis complex, Canetti: characterization of an exceptional isolate fromAfrica. Int J Syst Bacteriol 1997; 47:1236.
7. McNeilMR, Brennan PJ. Structure, function and biogenesis of the cell envelope ofmycobacteria in relation to bacterial physiology, pathogenesis and drugresistance; some thoughts and possibilities arising from recent structuralinformation. Res Microbiol 1991; 142:451.
8. AllenBW, Mitchison DA. Counts of viable tubercle bacilli in sputum related to smearand culture gradings. Med Lab Sci 1992;49:94.
9. Kent, PT, Kubica, GP. Volksgezondheidsmycobacteriologie: A guide for the level III laboratory. Centers for Disease Control, USPHS. 1985.
10. Hanna, BA. Diagnosis of tuberculosis bymicrobiologic techniques. In: Tuberculosis, Rom, WN, Garay, S (Eds), Little,Brown, Boston1995
11. RobertsGD, Goodman NL, Heifets L, et al. Evaluation of the BACTEC radiometric methodfor recovery of mycobacteria and drug susceptibility testing of Mycobacteriumtuberculosis from acid-fast smear-positive specimens. J Clin Microbiol 1983; 18:689.
12. Morgan MA, Horstmeier CD, DeYoung DR, RobertsGD. Comparisonof a radiometric method (BACTEC) and conventional culture media for recovery of mymycobacteria from smear-negative specimens. JClin Microbiol 1983; 18:384.
13. CanettiG, Rist N, Grosset J. Measurement of sensitivity of the tuberculous bacillus toantibacillary drugs by the method of proportions. Methodologie, resistentiecriteria, resultaten en interpretatie. RevTuberc Pneumol (Parijs) 1963; 27:217.
14. CanettiG, Froman S, Grosset J, Et Al. Mycobacteriën: Laboratory Methods For TestingDrug Sensitivity And Resistance. BullWorld Health Organ 1963; 29:565.
15. MooreDA, Evans CA, Gilman RH, et al. Microscopic-observation drug-susceptibilityassay for the diagnosis of TB. N Engl JMed 2006; 355:1539.
16. WHO. Diagnostiek voor tuberculose: Geautomatiseerde DNA-test. http://www.who.int/tb/features_archive/new_rapid_test/en/ (Accessed onMay 07, 2012).
17. HelbD, Jones M, Story E, et al. Rapid detection of Mycobacterium tuberculosis andrifampin resistance by use of on-demand, near-patient technology. J Clin Microbiol 2010; 48:229.
18. Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, et al. Snelle moleculaire detectie van tuberculose en rifampineresistentie. NEngl J Med 2010; 363:1005.
19. NicolMP, Workman L, Isaacs W, et al. Accuracy of the Xpert MTB/RIF test for thediagnosis of pulmonary tuberculosis in children admitted to hospital in CapeTown, South Africa: a descriptive study. Lancet Infect Dis 2011; 11:819.