Abstract

Hoewel de traditionele Chinese geneeskunde (TCM) en de Westerse geneeskunde zich hebben ontwikkeld op basis van verschillende filosofische grondslagen en redeneermethoden, begint een toenemend aantal wetenschappelijke gegevens overeenkomsten aan het licht te brengen. Opkomend wetenschappelijk bewijs heeft de geldigheid bevestigd en de moleculaire mechanismen geïdentificeerd van veel oude TCM theorieën. Een voorbeeld is het concept van “Nieren Besturen Botten”. Hier bespreken we de moleculaire mechanismen die deze theorie ondersteunen en de mogelijke betekenis ervan voor de behandeling van complicaties van chronische nierziekten (CKD) en diabetes mellitus. Twee signaalroutes die essentieel zijn voor het calcium-fosfaatmetabolisme kunnen het effect van de nieren op de bothomeostase mediëren: de ene vereist de productie van bioactief vitamine D door de nieren en de andere betreft een endocriene as gebaseerd op het door de nieren tot expressie gebrachte Klotho en de door de nieren afgescheiden fibroblast-groeifactor 23. Verstoring van een van beide routes kan leiden tot een verstoring van het evenwicht tussen calcium en fosfaat en tot vasculaire calcificatie, waardoor de metabole botaandoening wordt versneld. Chinese kruidengeneeskunde is een aanvullende therapie die op grote schaal wordt gebruikt voor de behandeling van CKD en diabetes. Onze resultaten tonen de therapeutische effecten en onderliggende mechanismen aan van een Chinese kruidenformule, Shen-An extracten, bij diabetische nefropathie en renale osteodystrofie. Wij geloven dat de slimme combinatie van Oosterse en Westerse concepten een grote belofte inhoudt voor het inspireren van nieuwe ideeën en therapieën voor het voorkomen en behandelen van complicaties van CKD en diabetes.

1. “Nieren regeren botten” Theorie in de Traditionele Chinese Geneeskunde

In de traditionele Chinese geneeskunde (TCM) zijn de groei en ontwikkeling van botten onderling verbonden met de nierfunctie. Dit concept verscheen voor het eerst in de Innerlijke Klassieker van de Gele Keizer. Dit boek werd geschreven vóór 100 v.Chr. maar wordt nog steeds beschouwd als de belangrijkste pijler van TCM omdat het de fundamentele TCM theorieën vaststelde die vandaag de dag nog steeds zeer relevant zijn en nieuwe therapeutische ideeën inspireren. Het eerste hoofdstuk van de Innerlijke Klassieker wees op het intrinsieke verband tussen de natuurlijke progressie van het menselijk leven (in termen van groei, ontwikkeling, voortplanting en veroudering) en veranderingen in de botten en dat beide worden gecontroleerd door de nier essentie (d.w.z., nier Jing). Dit is de oorsprong van de theorie die bekend staat als “De Nieren slaan de Essentie op en besturen de Botten”. In het kort noemen we het “Nieren besturen botten.”

De betekenis van “Nieren besturen botten” is tweeledig. In een brede zin, slaan de nieren Essentie op. Nier Essentie is samengesteld uit Voor-Hemel Essentie en Post-Hemel Essentie. Pre-Haven Essentie verwijst naar de genetische factoren en constitutionele condities geërfd van de ouders vóór de geboorte. De Post-Haven Essentie verwijst naar de voeding ontvangen uit voedsel en de fysiologische reserve/overschot gegenereerd door metabolische functies van het lichaam na de geboorte. De Nier Essentie is de kritieke substantie en fundering die ten grondslag ligt aan het gehele menselijke leven, met inbegrip van groei, ontwikkeling, voortplanting, veroudering, en alle functies. De nier essentie genereert nier Qi, die verandert in nier Yin en nier Yang. Nier Yang bevordert en stimuleert groei, en Nier Yin bevochtigt en voedt organen en weefsels. Ze zijn onderling controlerend en afhankelijk van elkaar. Delicate interactie tussen de twee zorgt ervoor dat het lichaam in een steeds veranderende maar direct evenwichtige toestand blijft. Een tekort aan Nier Essentie of een verstoring in het Yin-Yang evenwicht kan de progressie van chronische ziekten beïnvloeden en het verouderingsproces versnellen. Aan de andere kant, in enge zin, is de Nier Essentie van cruciaal belang voor de ontwikkeling van het skelet. Overvloedige Nier Essentie kan het beenmerg voeden en de botstructuur versterken. Een tekort aan Nier Essentie kan bijdragen aan het laat sluiten van de fontanel en osteomalacie bij kinderen en osteoporose en een verhoogd risico op fracturen bij ouderen.

Gebaseerd op deze theorie, hebben generaties van TCM artsen de nadruk gelegd op het versterken van de Nier Essentie voor de behandeling van verschillende botaandoeningen en chronische ziekten en hebben deze strategie ook gebruikt om verouderingsprocessen te vertragen. Deze aanpak is in de klinische praktijk steeds effectief gebleken. Bijvoorbeeld, Gu Sui Bu (Drynaria fortunei), een nier-tonificerend kruid, kan de differentiatie en rijping van osteoblasten bevorderen en de botmassa en -sterkte verbeteren. Kruiden die de nier versterken, bijvoorbeeld Xian Mao (Curculigo orchioides), Yin Yang Huo (Herba Epimedii), Ba Ji Tian (Morinda officinalis), Rou Cong Rong (Cistanche deserticola), Du Zhong (Eucommia ulmoides), Bu Gu Zhi (Psoralea corylifolia), Huang Qi (Astragalus membranaceus), Tu Si Zi (Cuscuta chinensis), en Xu Duan (Dipsacus asper), en kruiden die de Yin-nier versterken, bijvoorbeeld Nu Zhen Zi (Fructus Ligustri Lucidi), bieden aanzienlijke bescherming tegen leeftijdsgebonden en door geneesmiddelen veroorzaakte osteoporose. Liao et al. onderzochten 115.327 patiënten in Taiwan die nieuw gediagnosticeerde fracturen hadden . Vijf procent van deze patiënten gebruikte aanvullend Chinese kruidengeneeskunde voor de behandeling van fracturen. Deze patiënten hadden een aanzienlijk sneller herstel en lagere medische kosten gedurende de zes maanden na de fractuur, vergeleken met niet-kruidengebruikers. Interessant is dat de incidentie van cardiovasculaire complicaties, chronische obstructieve longziekte, diabetes mellitus, en beroerte ook significant lager waren bij de met kruiden behandelde patiënten.

2. Moleculaire mechanismen van “Nieren regeren botten”: Vitamine D en FGF23-Klotho

“Kidneys Govern Bones” is een oude theorie die de tand des tijds heeft doorstaan in de klinische praktijk van de Chinese geneeskunde. Hoe deze theorie te begrijpen in de context van de biochemische en moleculaire mechanismen van de moderne wetenschap is echter een intrigerende vraag.

De succesvolle behandeling van rachitis bij kinderen en osteomalacie bij volwassenen met behulp van vitamine D illustreert een belangrijke rol die de nieren spelen in de homeostase van de botten. Vitamine D3 wordt gesynthetiseerd in de opperhuid als reactie op UV-B, omgezet in 25(OH)D3 in de lever, en vervolgens getransporteerd naar de nieren waar het wordt omgezet in de biologisch actieve vitamine D, 1,25(OH)2D3, ook bekend als calcitriol. Calcitriol en bijschildklierhormoon (PTH) zorgen voor een strakke controle van de plasma calciumspiegels door middel van een negatieve terugkoppellus die drie paden reguleert: intestinale opname, renale reabsorptie, en skeletale afgifte van calcium en fosfaat. Calcitriol kan de plasma calcium- en fosfaatspiegels verhogen, wat leidt tot mineralisatie van het skelet en een grotere botdichtheid (besproken in ). In de Chinese geneeskunde leidt Nier Qi Deficiëntie, of slechte nierfunctie, tot pathologisch lage calcitriol niveaus, wat leidt tot osteoporose en osteomalacie. Daarom is vitamine D3 minder effectief voor de behandeling van botziekten veroorzaakt door chronisch nierfalen, omdat het niet door de nieren actief kan worden gemaakt. Voor deze patiënten zijn calcitriol of zijn actieve analogen een betere behandelingskeuze.

Ontdekkingen sinds 2000 hebben een nieuwe bot-nier endocriene as geïdentificeerd, die verder inzicht verschaft in de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de theorie van “Nieren regeren botten”. Deze bot-nier-as, gebaseerd op het door de botten afgescheiden FGF23 en het door de nieren tot expressie gebrachte Klotho, speelt een cruciale rol in het calcium-fosfaatmetabolisme en de regulatie van vitamine D.

Fibroblast groeifactoren (FGFs) zijn een diverse familie van intracellulaire, autocriene/paracriene en endocriene factoren die de celgroei, transformatie en het metabolisme reguleren. FGF23, een lid van de FGF19-subfamilie van endocriene FGF’s, wordt voornamelijk gesecreteerd door osteoblasten en osteocyten. Endocriene FGFs hebben cofactoren nodig voor een stabiele binding aan FGF receptoren (FGFRs) en daaropvolgende lokale signalering. Cofactor expressie profielen bepalen de signaleringsspecificiteit van endocriene FGFs.

Eén FGF cofactor is Klotho, een “anti-aging” proteïne ontdekt in 1997. Klotho is een transmembraaneiwit en cofactor voor FGF23 en is belangrijk voor de calcium-fosfaat homeostase. Klotho komt voornamelijk tot expressie in de nieren, de plexus choroideus van de hersenen en de bijschildklier. Klotho, dat tot expressie komt in de distale convoluole tubuli van de nieren, bindt aan FGF-receptor 1c (FGFR1c), die FGFR1c omzet in een FGF23-specifieke receptor. De nieren worden daardoor een doelorgaan voor FGF23 gesecreteerd door botten.

Binding van FGF23 aan Klotho/FGFR1c heeft twee belangrijke fysiologische effecten . Ten eerste wordt de herabsorptie van fosfaat door de nieren geremd, waardoor de fosfaatuitscheiding toeneemt en het serumfosfaatgehalte daalt. Ten tweede reguleert FGF23 de calcitriolproductie in de nieren, terwijl calcitriol de expressie van FGF23 in het skelet verhoogt. Naast de bekende negatieve terugkoppellus van PTH en vitamine D, vormen FGF23 en vitamine D dus een ander negatief terugkoppelingsmechanisme om te zorgen voor een nauwkeurige regeling van het serumcalcium. Kort gezegd, FGF23 verlaagt de vitamine D-spiegel door de enzymatische omzetting van 25(OH)D3 in 1,25(OH)2D3 (biologisch actief calcitriol) en 24,25(OH)2D3 (biologisch inactief) te reguleren. Samen spelen FGF23-Klotho, vitamine D en PTH een sleutelrol bij het handhaven van de calcium-fosfaathomeostase (figuur 1).

Figuur 1

Een vereenvoudigd schema dat de regulering van serumcalcium en -fosfaat door bijschildklierhormoon, vitamine D en FGF23 laat zien. PTH: bijschildklierhormoon; PTG: bijschildklier; Ca: calcium; P: fosfaat.

FGF23 en Klotho zijn ook belangrijk bij het bevorderen van ontwikkeling en het vertragen van veroudering . Klotho knockout muizen en FGF23 knockout muizen vertonen een vergelijkbaar patroon van hyperfosfatemie en uitgebreide vasculaire calcificatie . Bovendien vertonen Klotho knockout muizen een verminderde groei en vroegtijdige veroudering. Verouderingsgerelateerde fenotypen zijn osteoporose, longemfyseem, hypogonadisme, huidatrofie en vroegtijdige dood. Recente studies zijn begonnen om soortgelijke rollen voor Klotho bij de mens te suggereren. Bijvoorbeeld, kinderen met organische groeihormoon deficiëntie hebben aanzienlijk lagere serum Klotho niveaus dan normale kinderen. Een grootschalige studie van 2734 oudere volwassenen (in de leeftijd van 71-80 jaar) toonde een directe correlatie aan tussen plasma Klotho concentraties en kniesterkte in de loop van de tijd, wat de potentiële rol van Klotho suggereert bij het veranderen van skeletspierkracht. Deze wetenschappelijke bevindingen doen denken aan de TCM theorie van “Nieren regeren botten”. De klinische verschijnselen van een nierdeficiëntie, waaronder vermoeidheid, vertraagde groei en ontwikkeling, pijn en zwakte in onderrug en knieën, en vroegtijdige veroudering, lijken opvallend veel op het fenotype van Klotho deficiëntie. Daarom stellen wij voor dat Klotho tenminste gedeeltelijk ten grondslag ligt aan het concept van de Nier Essentie. Volgens deze theorie wordt Nier Essentie getransformeerd in Nier Qi, wat op moleculair niveau overeenkomt met Klotho dat door FGFR1c wordt getransformeerd in een hoge affiniteit FGF23 receptor, die zich bindt aan FGF23 om de functie te vervullen in het reguleren van calcium-fosfaat metabolisme. Met andere woorden, het proces van “Nieren regeren botten” wordt gedeeltelijk tot stand gebracht door Klotho dat in de nieren wordt uitgedrukt en FGF23 dat van de botten wordt afgeleid. Nier Qi genereert verder Nier Yang en Nier Yin. 1,25(OH)2D3 lijkt op de functie van Nier Yang in het bevorderen van groei en botsterkte, terwijl de biologisch inactieve 24,25(OH)2D3 lijkt op Nier Yin in zijn rol van het beperken van de productie van 1,25(OH)2D3. De Chinese geneeskunde beschouwt, op vereenvoudigde wijze, de ingewikkelde regeling van de calcium-fosfaat homeostase als een onderdeel van het Yin-Yang evenwicht dat door de Nier Essentie wordt geregeld.

Klotho is ook aanwezig als een oplosbare vorm. Overtuigende studies tonen aan dat de belangrijkste bron van oplosbaar Klotho de nieren zijn . Oplosbare Klotho niveaus in urine en bloed zijn sterk gecorreleerd met renale Klotho expressie bij knaagdieren . Hoewel Klotho ook door de bijschildklier kan worden geproduceerd, had de chirurgische verwijdering van de bijschildklier bij mensen met chronisch nierfalen geen significant effect op hun oplosbare Klotho-spiegels. Aangezien oplosbaar Klotho gemakkelijk detecteerbaar is en een daling van zijn niveau significante correlaties heeft aangetoond in de vroege fasen van hart- en nierziekten , heeft het de aandacht gekregen als een potentiële vroege diagnostische marker voor deze ziekten.

3. Chronische nierziekte, Diabetische Mellitus, Metabole Botaandoening, en FGF23-Klotho

Gebaseerd op TCM theorieën, aangezien de nieren de botten besturen kunnen we afleiden dat elke chronische conditie met Nier Essentie Deficiëntie waarschijnlijk zal leiden tot botaandoeningen. Inderdaad, recente wetenschappelijke studies hebben overtuigend bewijs geleverd om deze notie te ondersteunen. Chronische nierziekte (CKD) en diabetes mellitus zijn twee voorbeelden die de relatie aantonen tussen Nier Essentie Tekort en abnormaal botmetabolisme.

CKD, gedefinieerd als geleidelijk verlies van nierfunctie in de loop van de tijd, is een wereldwijd probleem voor de volksgezondheid dat 5-10% van de wereldbevolking treft. CKD ontwikkelt zich in 5 stadia van ernst, gekenmerkt door de niveaus van glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), proteïnurie, en pathologische afwijkingen van de nieren. Stadium 5 van CKD, ook wel bekend als eindstadium nierziekte (ESRD), vereist dialyse of niertransplantatie. Vanuit TCM-perspectief is een tekort aan nieressentie een belangrijk kenmerk van CKD.

Diabetes mellitus is een epidemie van de moderne tijd geworden. In het bijzonder, type 2 diabetes mellitus (T2DM) treft 370 miljoen mensen wereldwijd . China was een van de eerste culturen die diabetes erkende. De TCM theorie definieert een tekort in de Nier Essentie als een hoofdoorzaak van diabetes, door het onvermogen om voldoende Nier Qi te genereren om het glucose metabolisme te controleren. Deze tekortkoming in de Nier Essentie is verder geprononceerd in diabetische nefropathie. Ondanks een betere controle van de bloedsuikerspiegel door medicijnen, ontwikkelt 42% van de Amerikaanse patiënten met diabetes een nierziekte. Diabetische nefropathie is de meest voorkomende oorzaak van CKD in ontwikkelde landen, goed voor 25-40% ESRD gevallen .

Metabole botaandoening komt vaak voor bij CKD en diabetes. Het kan zich in verschillende vormen manifesteren, waaronder abnormaal calcium-fosfaatmetabolisme, vasculaire calcificatie en renale osteodystrofie.

Vasculaire calcificatie is een prevalente maar verborgen presentatie van botziekte, die in feite een vorm is van intravasculaire, extraskeletale, ectopische ossificatie. Vasculaire calcificatie is een onafhankelijke risicofactor voor morbiditeit en mortaliteit en komt vooral voor bij ESRD en T2DM en draagt bij tot microvasculaire en macrovasculaire complicaties van diabetes. Hoewel het vroeger werd beschouwd als een passief proces van calciumafzetting op de vaatwand, heeft een groot aantal studies sinds de jaren negentig duidelijk aangetoond dat vasculaire calcificatie een actief gereguleerd pathofysiologisch proces is dat de chondroosteogenese in atherosclerotische slagaders en kleppen recapituleert (besproken in ).

Klotho-deficiëntie, als onderdeel van nierdeficiëntie, komt veel voor bij CKD en diabetes en kan een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van metabole botaandoeningen. Vele studies hebben bij CKD-patiënten een gelijktijdige afname van Klotho-expressie en nierfunctie aangetoond. De oplosbare Klotho niveaus blijken positief gecorreleerd te zijn met de GFR en negatief gecorreleerd met de urine albumine niveaus. Lagere serum Klotho niveaus worden ook vaak waargenomen bij diabetische personen, en dit is vooral duidelijk in de aanwezigheid van diabetische nefropathie wanneer de nierfunctie is verslechterd .

Zoals hierboven besproken, leidt Klotho deficiëntie in de nieren tot verminderde FGF23 gemedieerde signalering. Daarom wordt de wisselwerking tussen nieren en botten verbroken. De mechanismen die de calcium-fosfaat homeostase reguleren en, in het bijzonder, die hyperfosfatemie voorkomen, zijn verstoord. Als gevolg hiervan ontstaat een onevenwicht tussen calcium en fosfaat, dat zich uit in hyperfosfatemie en hypocalciëmie. Enerzijds stimuleert dit gebrek aan evenwicht intravasculaire afzetting van calcium en fosfaat en osteochondrocytische differentiatie, waardoor vasculaire calcificatie versnelt, hetgeen op zijn beurt microvasculaire en macrovasculaire complicaties van diabetes verergert. Anderzijds wordt het normale proces van botmineralisatie verstoord, wat de ontwikkeling van de mineraal- en botstoornis van CKD (CKD-MBD) versnelt (besproken in ).

Het belang van Klotho en FGF23 ligt gedeeltelijk in de mogelijkheid dat hun ontregeling de vroegste veranderingen in CKD en diabetische nefropathie vertegenwoordigt, voorafgaand aan detecteerbare veranderingen in vitamine D en PTH en veel eerder dan het optreden van hyperfosfatemie en hypocalciëmie. Klotho-deficiëntie, als gevolg van verminderde expressieniveaus of genpolymorfismen die de bindingscapaciteit van FGF23 verminderen, kan leiden tot FGF23-resistentie en compensatoire stijgingen van serum FGF23. Dit draagt op zijn beurt bij tot een daling van calcitriol en secundaire verhoging van PTH, waardoor het calcium-fosfaatmetabolisme verder wordt verstoord (figuur 2). Klotho deficiëntie is dus een belangrijke vroege stap in de progressie van de nierziekte en een cruciale factor in de ontwikkeling van diabetische complicaties. Daarom is Klotho niet alleen een vroege diagnostische marker, maar ook een veelbelovend therapeutisch doelwit voor CKD en diabetes. In feite hebben de laatste studies naar Klotho upregulatie in diermodellen van diabetes en diabetische nefropathie veelbelovende resultaten laten zien in de bescherming van pancreaseilandcellen en vermindering van nierfibrose .

Figuur 2

Consequenties van verstoorde FGF23-Klotho signalering. Houd in gedachten dat dit een multifactorieel complex proces in meerdere stappen is.

4. Chinese kruidengeneeskunde voor diabetische nefropathie en CKD

Aangezien een nierinsufficiëntie zowel een oorzaak van diabetes als een gevolg van diabetische nefropathie en CKD is, is het verbeteren van de nierfuncties door het versterken van de nierinsufficiëntie met kruidengeneesmiddelen een belangrijke TCM-behandelingsstrategie. Dergelijke kruidenformuleringen zijn op grote schaal gebruikt in het vasteland van China en Taiwan als een aanvullende therapie voor de behandeling van diabetes en CKD .

Een recent onderzoek toonde aan dat, in de periode 1998-2008, 4% van de Taiwanese bevolking T2DM had, waarvan 13,9% Chinese kruidengeneeskunde gebruikte als aanvulling op conventionele behandelingen. Deze T2DM-patiënten hadden een aanzienlijk lager risico op nierfalen in vergelijking met degenen die geen kruidengeneesmiddelen gebruikten. In een andere studie werden Tianqi-capsules, een Chinese kruidenformule die 10 kruidenbestanddelen bevat, in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bij 420 proefpersonen met verminderde glucosetolerantie getest. Aan het einde van de 12 maanden durende behandeling was het percentage proefpersonen met een normale glucosetolerantie aanzienlijk hoger in de Tianqi-groep (63,13%) dan in de placebogroep (46,60%). Tianqi verminderde het risico op het ontwikkelen van T2DM met 32,1%. Er werden geen toxiciteit of ernstige bijwerkingen waargenomen. Deze studie toonde de veiligheid aan van Tianqi en zijn potentieel voor het voorkomen van diabetes bij personen met een verminderde glucosetolerantie.

Onze klinische studies hebben ook de therapeutische waarde aangetoond van Chinese kruidengeneesmiddelen voor de behandeling en preventie van CKD. Een voorbeeld is Shen-An extracten, een nier-tonificerende toxine-zuiverende kruidenformule, die zoals we hebben aangetoond de nierfunctie en klinische symptomen verbetert bij patiënten met chronisch nierfalen.

Volgens TCM leidt nier-essentie-deficiëntie bij diabetische nefropathie en CKD tot het onvermogen van de nieren om essentiële stoffen (bijv. albumine en rode bloedcellen) vast te houden en troebelheid (d.w.z. metabolische afvalproducten) op te ruimen. Als gevolg daarvan ontstaan proteïnurie en hematurie, en stapelen zich hoge concentraties afvalstoffen in het bloed op. Deze opvatting is vergelijkbaar met het begrip van de pathogenese van CKD in de westerse geneeskunde. Daarom is de TCM-strategie voor de behandeling van CKD het versterken van de nieren en het afvoeren van troebelheid, met andere woorden, het verbeteren van de nierfunctie en het vergemakkelijken van het verwijderen van afvalstoffen. De formulering van Shen-An weerspiegelt dit concept.

Shen-An extracten bestaan uit drie ingrediënten, Yin Yang Huo (Herba Epimedii), Huang Qi (Astragalus membranaceus), en Da Huang (Rheum officinale, ook bekend als Chinese rabarber). Herba Epimedii fungeert als hoofdkruid, Astragalus membranaceus fungeert als plaatsvervangend kruid en Rheum officinale fungeert als assistent en afgezant in hun hiërarchie van belangrijkheid. Herba Epimedii, Astragalus membranaceus en Rheum officinale worden gemengd in de verhouding 2 : 2 : 1 van het gewicht van de droge kruiden. Het semibionische extractieproces (SBE) werd gebruikt om de extractie van de hoofd- en bijkruiden te maximaliseren. De optimale extractieconditie was een 5 uur durende waterextractie met 3 opeenvolgende stappen, namelijk pH2-extractie gedurende 2 uur, pH7-extractie gedurende 2 uur, en pH9-extractie gedurende 1 uur. Het extractierendement van Herba Epimedii en Astragalus membranaceus was respectievelijk 95,95% en 95,62%. Herba Epimedii is een belangrijk kruid in de TCM-praktijk voor het versterken van de nier en het versterken van de botten. Icariine, de belangrijkste bioactieve verbinding in Herba Epimedii, heeft talrijke therapeutische activiteiten die osteoprotectief, neuroprotectief, immunoprotectief en cardioprotectief zijn en die de reproductieve functies ondersteunen . Beschermende effecten zijn ook aangetoond bij experimentele diabetische nefropathie . Astragalus membranaceus bevat eveneens een breed scala aan bestanddelen met biologische activiteiten. Onder hen kan astragalus saponine IV (ook bekend als astragaloside IV) proteïnurie en nierfibrose verbeteren in knaagdiermodellen van diabetische nefropathie. Het traditionele gebruik van Rheum officinale is om troebelheid af te voeren en het lichaam te ontgiften. Recente studies hebben de nefroprotectieve mechanismen geïdentificeerd, voornamelijk door het bevorderen van de uitscheiding van uremisch toxine via de dikke darm en het afzwakken van renale interstitiële fibrose. Alles bij elkaar verbeteren deze drie ingrediënten de nierfunctie en ruimen afvalstoffen op.

We voerden een reeks experimenten uit om de therapeutische mechanismen van Shen-An in diabetische nefropathie en CKD te begrijpen. Eerst onderzochten we Shen-An in een muismodel van streptozotocine-geïnduceerde diabetische nefropathie, waarbij we drie doses Shen-An en irbesartan (een angiotensine II-receptorantagonist) vergeleken. Na toediening via een maagsonde gedurende 4 weken, hadden Shen-An extracten geen effect op de bloedglucose, maar verminderden significant de urine albumine, serum creatinine (SCr), en glomerulaire sclerose index. Het meest gunstige resultaat werd waargenomen met de hogere dosering van Shen-An, die vergelijkbaar was met die van irbesartan. Verdere experimenten toonden aan dat het nefroprotectieve effect van Shen-An gecorreleerd was met de onderdrukking van transcriptie activator proteïne 1 (AP-1), transformerende groeifactor β1 (TGF-β1) , en geavanceerde glycatie eindproduct (AGE) expressie in de nieren.

Wij onderzochten vervolgens het effect van Shen-An in een rattenmodel van renale osteodystrofie, geïnduceerd door 5/6 nefrectomie en hoge fosfor waterinname. Een maand na 5/6 nefrectomie begonnen restnierratten op fosforrijk water nierfalen te ontwikkelen (aangetoond door duidelijke verhogingen van bloedureumstikstof (BUN) en SCr en significante daling van creatinineklaring (CCR) en hemoglobine), hyperfosfatemie, hypocalciëmie, en hyperparathyreoïdie, die allemaal bleven verergeren tijdens de duur van het onderzoek. Deze ratten vertoonden ook uitgebreide histopathologische veranderingen in de restnier en ontwikkelden osteodystrofie, met een verlies aan botmineraaldichtheid (BMD). Zoals verwacht was er een significante afname in renale Klotho expressie en toename in skeletale FGF23 expressie. Twee doses Shen-An en een dosis calcitriol werden gestart een maand na 5/6 nefrectomie en voortgezet gedurende 8 weken. Aan het einde van het onderzoek corrigeerde Shen-An gedeeltelijk de abnormale veranderingen in serum calcium, fosfaat en alkalische fosfatase niveaus, verminderde pathologische achteruitgang van de nier, en verbeterde de nierfuncties (BUN, SCr, en CCR), anemie (hemoglobine), en botdichtheid (BMD) aanzienlijk. Deze verbeteringen gingen gepaard met een gedeeltelijk herstelde nier Klotho expressie en remming van de abnormaal hoge FGF23 productie. Het is vermeldenswaard dat beide doses Shen-An een grotere bescherming boden dan calcitriol, en dat de lage dosis Shen-An beter was dan de hoge dosis.

Dus, ons onderzoek heeft aangetoond dat Shen-An extracten effectief de progressie van diabetische nefropathie kunnen vertragen en het calcium-fosfaatmetabolisme en de nierfuncties kunnen verbeteren bij renale osteodystrofie. Het effect is vergelijkbaar met of beter dan dat van irbesartan en calcitriol. De mechanismen die ten grondslag liggen aan het beschermende effect zijn mogelijk upregulering van renale Klotho expressie, downregulering van skeletale FGF23 expressie, en vermindering van AP-1, TGF-β1, en AGE in de nieren.

5. Samenvatting

Vitamine D en FGF23-Klotho signaalwegen hebben belangrijk inzicht verschaft in de wetenschappelijke basis van de TCM theorie “Nieren regeren botten” en hebben ons geholpen te begrijpen hoe vasculaire complicaties en metabole botaandoeningen zich ontwikkelen in CKD en diabetes mellitus. Chinese kruidengeneeskunde, zoals Shen-An extracten, lijkt zijn therapeutische effecten bij de behandeling van diabetische nefropathie en renale osteodystrofie ten minste gedeeltelijk via deze mechanismen uit te oefenen.

Het is belangrijk erop te wijzen dat met de verbeterde bewustwording en diagnose van diabetes, evenals het wijdverbreide gebruik van glucose-verlagende medicijnen, de meerderheid van de diabetische patiënten een goed beheer van de bloedglucosewaarden heeft. De typische symptomen, zoals polyurie, polydipsie en polyfagie, komen niet langer voor. Ondanks deze vooruitgang blijven microvasculaire en macrovasculaire complicaties zich echter ontwikkelen en zijn zij de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit bij diabetici geworden. Ook de huidige status van de behandeling van CKD is niet bemoedigend. Er is geen genezing voor CKD. De huidige strategieën die berusten op blokkade van het renine-angiotensine systeem (RAS) kunnen slechts het begin van ESRD uitstellen en veroorzaken vaak ernstige bijwerkingen. Daarom is er een dringende behoefte aan betere behandelingen voor beide ziekten.

Het is onze hoop dat een hernieuwde studie van TCM theorieën, kruidenformuleringen, en ingrediënten zal inspireren tot nieuwe ideeën en therapieën voor de behandeling van diabetes en CKD. Niet alleen kan integratieve geneeskunde de bloedglucosespiegels en de nierfunctie verbeteren, maar we geloven ook dat het slim combineren van oosterse en westerse concepten een grote belofte inhoudt voor het vergemakkelijken van de ontdekking van nieuwe benaderingen die langdurige complicaties van diabetes en CKD effectief voorkomen en behandelen.

Belangen

De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen hebben.

Erkenningen

Dit onderzoek werd ondersteund door de National Natural Science Foundation of China, Project nr. 81573907, en de Natural Science Foundation van de provincie Hubei, Sleutelproject nr. 2010CDA033.