I. Probleem/voorwaarde

Routinematig laboratoriumonderzoek wordt in het ziekenhuis vrij vaak uitgevoerd, zowel voor diagnostische doeleinden bij symptomatische patiënten als voor screeningdoeleinden bij asymptomatische patiënten. Veel van deze screeningstests omvatten nu serum alkalische fosfatase; hoewel dit enzym in het hele lichaam in weefsels aanwezig is, is het het vaakst verhoogd bij patiënten met lever- en botaandoeningen. Deze frequente tests hebben geleid tot een dramatische toename van het aantal normale en abnormale chemietestresultaten die door artsen moeten worden geëvalueerd.

Normale laboratoriumreferentiewaarden worden gedefinieerd als waarden die binnen twee standaarddeviaties van het gemiddelde liggen, berekend op basis van een “normale” populatie. Per definitie zal dus 5% van de normale patiënten afwijkingen vertonen bij een bepaalde test (2,5% ligt boven en 2,5% ligt onder de gedefinieerde twee standaardafwijkingen). Een andere manier om dit te zeggen is dat 1 op de 20 bestelde tests abnormaal kan zijn voor het referentiebereik, maar normaal voor de gemeten populatie. Het is belangrijk te benadrukken dat vals-positieve resultaten waarschijnlijker zijn bij patiënten die een lage pretest waarschijnlijkheid hebben om ziekte te hebben.

Alkalische fosfatasen zijn een groep van zink metalloenzymen die de hydrolyse katalyseren van fosfaat esters met wijdverspreide weefsel distributie. Zoals de naam al aangeeft, werkt dit enzym het best bij een alkalische pH, en is het dus vrijwel inactief in het bloed. Alkalische fosfatasen werken door fosfor af te splitsen, waardoor een alkalisch milieu ontstaat. Ze worden hoofdzakelijk aangetroffen in de lever en in de botten, waarbij de darmenzymen tot 20% van de totale activiteit bijdragen; andere weefselbedden zijn de nieren, de placenta, de bijnierschors, de longen.

De oorsprong van serum alkalische fosfatase heeft vele onderzoekers geïnteresseerd sinds H.D. Kay (1929) en W.M. Roberts (1930) aantoonden dat een verhoogde serumactiviteit werd aangetroffen bij bepaalde bot- en hepatobiliaire aandoeningen. Men heeft zich reeds lang gerealiseerd dat serum alkalische fosfatase afkomstig is van weefsels die rijk zijn aan dit enzym, en de oorsprong van dit enzym is nauw verbonden met die van de mechanismen waardoor de serum activiteit verhoogd is in gezondheid en in ziekte.

Om een hoogkwalitatieve, kosteneffectieve (fiscale en niet-fiscale) gezondheidszorg te kunnen bieden, is een rationele aanpak voor de juiste evaluatie van een verhoogd serum alkalische fosfatase essentieel voor alle praktiserende artsen. De interpretatie van alle medische tests moet worden uitgevoerd binnen de klinische context van de patiënt. De initiële evaluatie van een patiënt met een verhoogde alkalische fosfatase moet dus een beoordeling omvatten van de symptomen van de patiënt, risicofactoren, bijkomende aandoeningen, medicatie of druggebruik, de bevindingen van de voorgeschiedenis en het lichamelijk onderzoek, en zelfs de overweging dat er mogelijk sprake is van een laboratoriumfout.

A. Wat is de differentiële diagnose voor dit probleem?

Alkalische fosfatase is wijdverspreid in het lichaam, en is normaal gesproken overvloedig aanwezig in leverparenchym, osteoblasten, darmslijmvlies, placentacellen, en nierepitheel. Hoewel het meten van alkalische fosfatase in de eerste plaats van belang is om na te gaan of er sprake is van een bot- of leveraandoening, moet bij het stellen van een differentiële diagnose de nadruk worden gelegd op de pathologie (zie hieronder voor oorzaken van normale, fysiologische verhogingen) die wordt aangetroffen op elke plaats waar de enzymen worden aangetroffen. Omdat alkalische fosfatase gewoonlijk collectief wordt gemeten binnen “leverfunctietesten”, kan het nuttig zijn om te beginnen met het ordenen van de diagnoses in hepatobiliaire en niet-hepatobiliaire oorzaken van verhoogde alkalische fosfatase.

Hepatobiliaire oorzaken van verhoogde alkalische fosfatase kunnen verder worden onderverdeeld in cholestatische/congestieve leverziekte of infiltratieve leverziekte:

Cholestatische/congestieve ziekte:

• Obstructie van de galwegen (intrahepatisch of extrahepatisch)

• Hepatitis (viraal, parasitair, alcoholgeïnduceerd, abcesgeassocieerd)

• Primaire biliaire cirrose

• Primaire scleroserende cholangitis

• Medicatiegeïnduceerd (inclusief totale parenterale voeding)

• Congestieve hepatopathie/Congestief hartfalen

• Non-hepatobiliaire sepsis

• Postoperatieve cholestase

• Orgaanafstoting na transplantatie

• Adulte galwegopenie

• Erfelijke aandoeningen van de cholestase

Infiltratieve aandoening:

• Metastasen naar de lever

• Primaire maligniteit (lymfoom, hepatocellulair carcinoom)

• Sarcoïdose, tuberculose, en andere granulomateuze ziekten

• Vette lever

• Amyloïdose

Niet-hepatobiliaire oorzaken van verhoogde alkalische fosfatase kunnen verder worden onderverdeeld in osteoblastische/ botziekte en niet-bot, niet leverziekte:

Osteoblastische/botziekte:

• De ziekte van Paget (historisch bekend als osteitis deformans)

• Phsyiologische en pathologische botgroei (genezing fractuur, osteoblastische bottumoren, uitgezaaide kanker naar het bot, myeloom, osteomalacie)

• Hyperthyreoïdie

• Hyperparathyrodisme (osteitis fibrosa cystica)

• Chronische osteomyelitis

• Vitamine D-deficiëntie

• Behandeling van osteoporose

• Acromegalie

Niet-bot, niet lever ziekte:

• Maagdarmontsteking (ulceraties, inflammatoire darmziekte)

• Kanker (bronchogene, borst-, colon-, eierstok-, cervicale, prostaat)

• Hyperfosfatemie

• Pernicieuze anemie

• Myocardiaal, renaal, en soms longinfarct

• Renaal falen (renale osteodystrofie, verminderde klaring)

B. Beschrijf een diagnostische benadering/methode voor de patiënt met dit probleem.

Wanneer een verhoging van de alkalische fosfatase in serum wordt vastgesteld, moet deze worden geïnterpreteerd in de klinische setting van de historische bevindingen en het lichamelijk onderzoek van de patiënt. De enzymatische activiteit van alkalische fosfatase wordt in weefsels gestimuleerd tijdens actief metabolisme, en als zodanig zijn er zowel fysiologische als pathologische oorzaken van verhogingen in dit enzym. De eerste stap in de diagnostische benadering zou daarom moeten zijn om te evalueren op fysiologische oorzaken van de verhoging.

1. Beoordelen op fysiologische oorzaken van de verhoging:

Meten in nuchtere toestand: De serum alkalische fosfatase spiegel kan stijgen (tot twee maal de bovengrens van normaal) na voedselinname, vooral bij patiënten met bloedgroep O of B, als gevolg van het intestinale isoenzym.

Gebruik leeftijdsadequate referentiepopulaties voor ranges: Bij kinderen is de serum alkalische fosfatase activiteit aanzienlijk verhoogd en correleert goed met de snelheid van botgroei. Bovendien hebben patiënten boven de 60 jaar iets hogere waarden (tot 1,5 maal normaal) dan jongere volwassenen. Momenteel zijn afzonderlijke referentiebereiken alleen vereist voor kinderen, gebaseerd op leeftijd en geslacht; één enkel referentiebereik is voldoende voor volwassenen ouder dan 25 jaar.

Gebruik geschikte referentiebereiken voor zwangere patiënten: Vrouwen in het derde trimester van de zwangerschap hebben verhoogde alkalische fosfatasespiegels (verhogingen tot 2-3 maal normaal) als gevolg van een influx van placentale alkalische fosfatase. Voor zwangere patiënten is een apart referentiebereik vereist.

Vergewis u van een niet-genetische oorzaak uit de familieanamnese: Er zijn meldingen van een goedaardige familiaire verhoging van het serum alkalische fosfatasegehalte als gevolg van verhoogde niveaus van intestinale alkalische fosfatase.

2. Bepaal de bron van alkalische fosfatase:

Omdat er diverse bronnen van het enzym zijn, is de eerste stap bij het bepalen van een niet-fysiologisch verhoogd alkalische fosfatasegehalte het identificeren van de bron van de verhoging. Elektroforetische scheiding in verschillende isoenzymen op polyacrylamide gel of Sepharose is de meest gevoelige en specifieke manier om dit te doen; deze tests zijn echter niet algemeen beschikbaar en worden niet vaak gebruikt. De hepatische oorsprong kan in deze gevallen worden geëvalueerd door het verkrijgen van een serum γ-glutamyltransferase of 5′-nucleotidase spiegel.

Beide spiegels van deze enzymen zijn gewoonlijk verhoogd in parallel met de verhoging in alkalische fosfatase spiegel bij patiënten met hepatobiliaire aandoeningen. Het vinden van een verhoogde serum alkalische fosfatase spiegel maar een normale serum γ-glutamyltransferase of 5′-nucleotidase spiegel zou een evaluatie moeten uitlokken voor niet-hepatobiliaire oorzaken van alkalische fosfatase verhoging.

Aternatief kan de bron worden geïdentificeerd met behulp van tests die warmte denaturatie van het enzym impliceren. Het vinden van een verhoogde serum alkalische fosfatase spiegel bij een patiënt met een hittestabiele fractie suggereert sterk dat de placenta of een tumor (het Regan isoenzym) de bron is. De gevoeligheid voor inactivering door hitte neemt toe voor respectievelijk de intestinale, lever- en botalkalische fosfatasen, waarbij bot veruit het gevoeligst is. Deze test is onbetrouwbaar en noch gevoelig noch specifiek zoals de bovenstaande testen.

3. Evalueer de weefselspecifieke alkalische fosfatase verhoging:

Hepatische alkalische fosfatase:

Als wordt vastgesteld dat de overmaat aan alkalische fosfatase van leveroorsprong is, moet de patiënt worden geëvalueerd op cholestatische of infiltratieve leverziekte. De eerste tests moeten een echografie van het rechter bovenkwadrant omvatten, waarmee zowel de galwegen als het parenchym van de lever kunnen worden beoordeeld, alsmede een antimitochondriaal antilichaam, dat zeer suggestief is voor primaire biliaire cirrose.

Als er verwijding van de galwegen wordt gevonden, suggereert dit de aanwezigheid van een obstructie van de galwegen. In deze setting, of in de aanwezigheid van choledocholithiasis, moet endoscopische retrograde cholangiopancreatografie het volgende onderzoek zijn om de oorzaak van de obstructie te identificeren en, indien mogelijk, in te grijpen.

Patiënten met serum antimitochondriale antilichamen moeten een leverbiopsie ondergaan om de diagnose primaire biliaire cirrose te bevestigen.

Als zowel het serum antimitochondriale antilichaam negatief is en de echografie van het rechter bovenkwadrant geen afwijking laat zien, beoordeel dan de mate van verhoging van de serum alkalische fosfatase spiegel. Indien de alkalische fosfatasespiegel >50% boven de normale waarde ligt gedurende meer dan 6 maanden, wordt een leverbiopsie en hetzij endoscopische retrograde cholangiopancreatografie hetzij magnetische resonantiecholangiopancreatografie aanbevolen. Als de alkalische fosfatase-spiegel lager is, de resultaten van alle andere lever-enzymtesten normaal zijn, en de patiënt geen symptomen heeft, kan worden volstaan met observatie.

Niet-hepatische alkalische fosfatase:

Omdat verhogingen in serum alkalische fosfatase voornamelijk afkomstig zijn van de lever en het bot, moet de aandacht worden gericht op oorzaken van hoge bot-isoenzymen als is vastgesteld dat de verhoging van niet-hepatische oorsprong is en er geen andere duidelijke bron is.

Het bot-isoenzym is verhoogd als gevolg van verhoogde osteoblastische activiteit. De hoogste totale waarden zijn toegeschreven aan de ziekte van Paget en aan osteomalacie/rickets, waarbij de niveaus correleren met de uitgebreidheid van de ziekte op skeletonderzoeken en met parameters van botresorptie. Naast deze ziekteprocessen, moet de evaluatie van de gezondheid van het skelet en specifieke botaandoeningen worden nagestreefd binnen de klinische context van de patiënt.

Ook voor de diagnose van andere oorzaken dan bot en lever van verhoogde alkalische fosfatase, kan het diagnostisch werk enorm zijn en moet worden geleid door de klinische context van de patiënt.

Historische informatie die belangrijk is bij de diagnose van dit probleem.

Een volledige anamnese is misschien wel het belangrijkste onderdeel van de evaluatie van de patiënt met verhoogde serum alkalische fosfatase waarden, met name gericht op de veel voorkomende oorzaken zoals hierboven vermeld.

Wat betreft de leveroorzaken van verhoogde alkalische fosfatase, moet de klinische anamnese zich richten op de symptomen van leverziekte – de aard, het beginpatroon en de progressie – en de bijbehorende risicofactoren. De symptomen van leverziekte omvatten constitutionele symptomen zoals vermoeidheid, zwakte, misselijkheid, slechte eetlust, malaise, alsook de meer leverspecifieke symptomen van geelzucht, donkere urine, lichte ontlasting, jeuk, buikpijn en een opgeblazen gevoel. Belangrijke risicofactoren waarnaar in de anamnese moet worden gezocht, zijn bijzonderheden over alcoholgebruik, geneesmiddelen (waaronder kruidenpreparaten, voorgeschreven geneesmiddelen, illegale geneesmiddelen en vrij verkrijgbare geneesmiddelen), persoonlijke gewoonten, seksuele activiteit, reizen, parenterale blootstelling, recente operaties, recente reisgeschiedenis en familiegeschiedenis van leveraandoeningen.

De beoordeling voor osteoblastische/botoorzaken moet zich richten op symptomen van botpijn, geschiedenis van fracturen, misvormingen van de botten, spierkrampen, krampen, moeilijk lopen, artritis, en gevoelloosheid/tintelingen. Veel van deze patiënten zijn echter asymptomatisch.

Lichamelijk onderzoek manoeuvres die waarschijnlijk nuttig zijn bij het diagnosticeren van de oorzaak van dit probleem.

Het lichamelijk onderzoek is meestal eerder een aanvulling op dan een vervanging van de behoefte aan aanvullende diagnostische benaderingen tijdens de evaluatie van een verhoogd serum alkalische fosfatase. Typische bevindingen bij leverziekte zijn icterus, hepatomegalie, levergevoeligheid, splenomegalie, spider angiomata, palmair erytheem, excoriaties, spieratrofie, ascites, oedeem, verwijde abdominale aderen, asterixis, verwardheid, gynaecomastie, testiculaire atrofie. Onderzoek van het skelet kan benige gevoeligheid of misvormingen aantonen.

Laboratorium-, radiografische en andere tests die waarschijnlijk nuttig zijn bij het diagnosticeren van de oorzaak van dit probleem.

Zie hierboven in diagnostische benadering.

C. Criteria voor de diagnose van elke diagnose in de bovenstaande methode.

Het hebben van een hoge verdenkingsindex voor bepaalde ziekten helpt de diagnostische work-up te sturen. Inbegrepen zijn diagnostische methoden met betrekking tot veel voorkomende ziekten die zich presenteren met een verhoogd serum alkalische fosfatase:

Cholestatische/congestieve leverziekte:

• Obstructie van de galwegen:Dilatatie kan aanvankelijk worden gevisualiseerd met echografie en worden bevestigd met endoscopische retrograde cholangiopancreatografie of magnetische resonantie cholangiopancreatografie, waarmee ook de etiologie kan worden gediagnosticeerd.

• Primaire biliaire cirrose:De aanwezigheid van antimitochondriale antilichamen in combinatie met een verhoogde alkalische fosfatase zonder openlijke afwijkingen moet aanleiding geven tot een leverbiopsie die vernietiging van de galwegen en granulomateuze cholangitis aantoont; dit is zowel diagnostisch als belangrijk voor de stadiëring van de ziekte.

• Primaire scleroserende cholangitis: p-ANCA is positief bij de meeste patiënten, hoewel endoscopische retrograde cholangiopancreatografie of magnetische resonantiecholangiopancreatografie die multifocale geparelde galwegstricturen aantoont, diagnostisch is.

• Medicatie: er zijn meer dan 600 geneesmiddelen waarvan is gemeld dat ze leverschade kunnen veroorzaken. Het is belangrijk om op de hoogte te zijn van de bijwerkingen van geneesmiddelen (zowel op recept als zonder recept). De diagnose van door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade vereist vaak de uitsluiting van virale, toxische, cardiovasculaire, erfelijke en maligne oorzaken. In de klinische praktijk wordt vaak een proef zonder de verdachte medicatie uitgevoerd, gevolgd door een hercontrole van de serumalkalische fosfatase.

Infiltratieve leverziekte:

Primaire maligniteit en metastasen naar de lever:Deze laesies worden meestal op echografie aangetoond, soms is een biopsie nodig voor een weefseldiagnose

Sarcoïdose:De laesies kunnen op echografie worden gezien, vaak is een leverbiopsie nodig, waarbij de karakteristieke niet-caseiserende granulomen worden aangetoond, om onderscheid te maken met maligniteit. Drugs en andere oorzaken van granulomateuze aandoeningen moeten eveneens worden uitgesloten.

Vette lever:Met verschillende radiografische methoden kan de aanwezigheid van vet in de lever worden vastgesteld, wat vaak wordt gezien op echografie van het kwadrant rechtsboven. Leververvetting kan in verband worden gebracht met zwaarlijvigheid, diabetes, alcoholconsumptie, chemotherapie.

Amyloïdose:Hepatomegalie kan worden aangetoond op radiografisch onderzoek dat een inhomogene leverbetrokkenheid kan laten zien. Leverbiopsie waarbij birefringentie met Congo rood kleuring wordt aangetoond, stelt de diagnose; het type amyloïdose wordt hiermee echter niet vastgesteld. Daarom wordt, indien mogelijk, de voorkeur gegeven aan vet-, huid- of rectaalbiopsieën.

Osteoblastische/ botziekte:

Ziekte van Paget: De diagnose wordt voornamelijk gesteld door het aantonen van karakteristieke botafwijkingen op radiologische beeldvorming in de context van serummarkers van botomzet.

Fysiologische en pathologische botgroei:Meestal wordt de diagnose bevestigd met radiografisch onderzoek.

Hyperthyreoïdie:Diagnose stellen met serummeting van schildklierstimulerend hormoon en thyroxine.

Hyperparathyreoïdie: Diagnose stellen met serummeting van calcium en parathyroïdhormoon.

D. Overmatig gebruikte of “verspilde” diagnostische tests in verband met de evaluatie van dit probleem.

N/A

A. Behandeling van klinisch probleem Verhoogd alkalisch fosfatase.

Zelden zal de arts spoedeisende aandoeningen tegenkomen met een geïsoleerd verhoogd alkalisch fosfatase dat behandeld moet worden voorafgaand aan de juiste diagnostische work-up. Bij spoedeisende aandoeningen die gepaard gaan met een verhoogde alkalische fosfatase (d.w.z. acuut leverfalen, niet-hepatobiliaire sepsis, thyrotoxicose), zullen er andere, meer specifieke bevindingen zijn om de arts te helpen bij het opstellen van specifieke behandelingsplannen.

B. Veel voorkomende valkuilen en neveneffecten bij de behandeling van dit klinische probleem.

N/A

IV. What’s the evidence?

“AGA Technical Review on the Evaluation of Liver Chemistry Tests”. Gastroenterology. vol. 123. 2002. pp. 1367-1384.

Friedman, SL, McQuaid, KR, Grendell, JH. “Current Diagnosis and Treatment in Gastroenterology”. McGraw Hill. 2003.

Kaplan, MM. “Alkaline Phosphatase”. The New England Journal of Medicine.. vol. 286. 1972. pp. 200-202.

Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS. “Harrison’s Principles of Internal Medicine”. McGraw Hill. 2005.

Pratt, DS, Kaplan, MM. “Evaluation of Abnormal Liver-Enzyme Results in Asymptomatic Patients.”. The New England Journal of Medicine… vol. 342. 2000. pp. 1266-1271.

Sarac, F, Saygili, F. ” Oorzaken van hoge Bone Alkaline Phosphatase.” Biotechnology and Biotechnology Equipment. vol. 21. 2007. pp. 194-197.