Momenteel doet zich wereldwijd een grote epidemie van coronavirus (CoV) -infectie voor. De huidige CoV-infectie begon in Wuhan, Hubei, China, laat in 2019 . Op 11 februari 2020 noemde de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) de epidemie COVID-19 . In 2002 begon de eerste epidemie van een CoV-infectie ook in China, waarvan de klinische kenmerken het ernstige acute respiratoire syndroom (SARS)-CoV omvatten, terwijl een andere – die momenteel gaande is in het Midden-Oosten – voor het eerst werd gemeld in 2012 en de naam Midden-Oosten respiratoir syndroom (MERS)-CoV draagt. De epidemie van COVID-19 is de derde die, na een explosieve uitbraak alleen in China en vervolgens in naburige Aziatische landen, zich wereldwijd heeft verspreid, waarbij verschillende landen, waaronder de VS, Italië, Spanje, China, Duitsland en Iran, aan de leiding staan wat betreft de meeste bevestigde gevallen en daarmee verband houdende sterfgevallen. Monsters van keel- en neusswabs zijn nuttig om een polymerasekettingreactie (PCR)-analyse uit te voeren waarmee de SARS-CoV-2-infectie kan worden opgespoord. Het belangrijkste symptoom van COVID-19 is koorts (85% van de gevallen), en in 45% van de gevallen is er sprake van koorts, dyspneu, droge hoest, keelpijn, verstopte neus en radiologische bevindingen die bilaterale glasachtige troebelingen in de longen laten zien. Beschadiging van het longweefsel kan resulteren in acuut respiratoir distress syndroom (ARDS), waarvan septische shock een mogelijk gevolg is. Dit zijn de twee belangrijkste COVID-19 oorzaken van ziekenhuisopname in een intensive care-afdeling (ICU) en mortaliteit bij patiënten die ouder zijn dan 60 jaar. Verscheidene andere symptomen, zoals bot- en spierpijn, koude rillingen en hoofdpijn zijn onder observatie . Minder vaak gerapporteerde symptomen zijn misselijkheid of braken en diarree, respectievelijk in 5% en 3,7% van de gevallen . Bovendien blijken anosmie en ageusia frequente klinische kenmerken te zijn bij COVID-19 patiënten . Verschillende werken hebben gemeld hoe de groep van personen die rokers zijn, vooral op oudere leeftijd, de neiging hebben om een hogere dichtheid van angiotensine converterend enzym 2 (ACE2) receptoren te hebben . COVID-19 heeft een incubatieperiode van ongeveer 2-14 dagen, met een gemiddelde van 3 dagen en een wereldwijd sterftecijfer (CFR) van 12% . De voorgestelde cut-off voor zelf-quarantaine is 14 dagen . Proefpersonen met COVID-19 vertonen verlaagde of normale leukocyten en lymfocytopenie, alsook een systemische verhoging van pyrogene cytokines zoals interleukine (IL)-6, IL-10, en tumornecrosefactor (TNF)-α . Wanneer de patiënt in kritieke toestand verkeert, is in verschillende studies melding gemaakt van een toename van neutrofielen en een verhoogd D-dimeer, alsmede van ureumstikstof (BUN) en creatinine in het bloedplasma. Verhoogde plasmaniveaus van IL-2, IL-7, IL-10, granulocyt-koloniestimulerende factor, 10 kD, interferon (IFN)-γ-geïnduceerd-eiwit-10, monocyt chemoattractant proteïne-1, en macrofaag inflammatoir proteïne 1-α zijn ook gerapporteerd . Vroegtijdige diagnose, isolatie en behandeling zijn van essentieel belang om de ziekte te genezen en de epidemie onder controle te houden. Detectie van serumantilichamen is van groot belang voor de diagnose van geïnfecteerde patiënten, vooral voor patiënten met een negatieve nucleïnezuurtest. Gelijktijdige opsporing van zowel IgM- als IgG-antilichamen helpt om het stadium van de infectie vast te stellen. In het algemeen vertoont het antilichaamprofiel tegen COVID-19 een typisch IgM- en IgG-patroonprofiel. SARS-specifieke IgM-antilichamen verschijnen ongeveer twee weken na infectie, en verdwijnen op het einde van week 12, terwijl de IgG-antilichamen maanden of zelfs vele jaren kunnen aanhouden. Voor COVID-19 blijft het longitudinale patroon van antilichamen echter onduidelijk. Momenteel is er nog geen specifieke behandeling ontwikkeld, en proeven met antivirale geneesmiddelen blijven experimenteel. Bovendien is een officieel vaccin nog niet goedgekeurd; de voltooiingstermijn voor een dergelijk vaccin wordt geraamd op juni 2021 . Rekening houdend met de effecten van corticosteroïden bij het verlengen van de virale uitscheidingstijd en bij het handhaven van de systemische anti-inflammatoire toestand terwijl het neerslaan van ARDS, dyspneu en ernstige pneumonie tot een minimum wordt beperkt, zijn bij de behandeling van dergelijke pathologieën van virale pneumonie verscheidene pogingen ondernomen om systemische corticosteroïden te gebruiken. De toepassing ervan blijft echter controversieel. Om deze reden wordt het gebruik van corticosteroïden niet aanbevolen buiten klinische trials, of tenzij anders aangegeven . Met name kan behandeling met heparine bijdragen tot een vermindering van de mortaliteit bij patiënten met ernstige COVID-19 en door sepsis veroorzaakte coagulopathie . Chloroquine (CQ) en zijn hydroxychloroquine derivaat (HCQ) zijn echter toegediend aan patiënten met ernstige symptomen . Er is gerapporteerd dat anesthetica (d.w.z. propofol) geordende monosialotetrahexosylganglioside1 (GM1) lipidenvlotten kunnen verstoren. Deze zelfde lipide rafts recruteren het COVID-19 oppervlak ACE2 naar een endocytisch ingangspunt, weg van fosfatidylinositol 4,5 bisfosfaat (PIP2) domeinen. HCQ werkt via een verdovingsmechanisme dat de lokalisatie van ACE2 op zowel GM1 rafts als PIP2 domeinen verstoort, waardoor de mogelijkheid van het virus om te clusteren en de cel binnen te dringen afneemt. Bovendien lijkt HCQ belangrijke functionele eiwitten voor COVID-19 replicatie te remmen, waarbij de potentie toeneemt in de series PLpro, 3CLpro, RdRp . Er is gerapporteerd dat supplementen met vitamine A, B, C, D, en E een gunstig effect lijken te hebben bij patiënten met virale infecties zoals COVID-19 . Binnen een dergelijk panorama, is het vermeldenswaard dat vitamine D de omvang van verworven immuniteit vermindert en de endotheliale voering regenereert. In dit overzicht bespreken we de potentiële rol van vitamine D-suppletie bij COVID-19 infectie.

Vitamine D-metabolisme

Door de thermische werking van UVB-straling die 7-dehydrocholesterol in de huid bereikt, wordt vitamine D3 aangemaakt. Na deze reactie wordt vitamine D3 of oraal vitamine D in de lever omgezet in 25(OH)D en vervolgens, in de nieren of andere organen, in de hormonale metaboliet 1,25(OH)2D (calcitriol) . Calcitriol komt terecht in de nucleaire receptor van vitamine D en bindt zich aan het DNA. Deze binding maakt een directe interactie mogelijk met de regulerende sequenties in de buurt van doelgenen, waarvoor chromatine-actieve complexen genetisch en epigenetisch bijdragen tot de wijziging van de transcriptionele output . Calcitriol draagt bij tot de regulering van de serumcalciumconcentraties via een terugkoppellus met het bijschildklierhormoon (PTH), en wijzigt op die manier vele belangrijke functies in het lichaam.

Vitamine D en de immuunrespons van de gastheer

Vitamine D draagt bij tot de vermindering van het risico van microbiële infectie en sterfte, hoofdzakelijk via acties die in drie categorieën kunnen worden ingedeeld: fysieke barrières, cellulaire natuurlijke immuniteit, en adaptieve immuniteit . De aangeboren cellulaire immuniteit wordt versterkt door vitamine D acties, gedeeltelijk door de inductie van antimicrobiële peptiden, waaronder de menselijke cathelicidine LL-37 en door 1,25-dihdroxyvitamine D en defensines, terwijl tight junctions, gap junctions, en adherens junctions in stand worden gehouden. In het bijzonder dient te worden gewezen op de effecten van cathelicidines, die een direct antimicrobieel effect hebben tegen een groot aantal microben. Daartoe behoren onder meer Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, omhulde en niet-omhulde virussen, en schimmels. Cathelicidine heeft nog andere functies, waaronder de inductie van diverse ontstekingsbevorderende cytokinen, stimulering van de chemotaxis van neutrofielen, monocyten, macrofagen en T-lymfocyten op de plaats van de infectie, en bevordering van het opruimen van pathogenen in de luchtwegen door het induceren van apoptose en autofagie van geïnfecteerde epitheelcellen. Bovendien werkt het 1,25(OH)2D-vitamine D-receptorcomplex in op de vitamine D-reactie-elementen van de promotor van het cathelicidinegen om de transcriptie van cathelicidine te versterken. COVID-19 proefpersonen vertonen een aangeboren gedrag van het immuunsysteem als reactie op virale en bacteriële infecties, waarbij zowel pro-inflammatoire als anti-inflammatoire cytokines worden aangemaakt . Vitamine D kan bijdragen aan het verminderen van de productie van pro-inflammatoire T-helper (Th)1-cytokines, (TNF-α en IFN-γ), en verhoogt de expressie van anti-inflammatoire cytokines door macrofagen . Vitamine D bevordert de productie van cytokinen door Th2-lymfocyten, waardoor de indirecte onderdrukking van Th1-cellen wordt versterkt door acties die worden gemedieerd door een veelheid van celtypen. Het bevordert ook de inductie van T-regcellen (Treg), waardoor ontstekingsprocessen worden geremd. Serum vitamine D concentraties neigen af te nemen met de leeftijd als gevolg van minder tijd doorgebracht in de zon en lagere niveaus van 7-dehydrocholesterol in de huid . Met name kan de vitamine D-concentratie in het serum worden verlaagd door anti-epileptica, antineoplastica, antibiotica, ontstekingsremmers, antihypertensiva, antiretrovirale middelen, endocriene geneesmiddelen en sommige kruidengeneesmiddelen, via de activering van de pregnane-X-receptor . De expressie van genen die verband houden met antioxidatie (glutathionreductase en de glutamaat-cysteïne ligase modifier subunit) wordt verhoogd door suppletie van vitamine D, en de verhoogde glutathionproductie spaart zo het gebruik van vitamine C, dat antimicrobiële activiteiten heeft. De effecten van vitamine D op het immuunsysteem worden getoond in Fig. 1.

Effecten van vitamine D op immuunsysteem, calciummetabolisme en cytokinen

Vitamine D en COVID-19

Suppletie met vitamine D in de winter lijkt het risico op het krijgen van influenza te verminderen. Twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s) hebben gunstige effecten in deze richting gerapporteerd. Enkele studies vertoonden enkele beperkingen in de opzet van deze klinische studies; zo meldde een RCT in Japan die veel proefpersonen omvatte die tegen influenza waren gevaccineerd en waarbij de vitamine D-spiegels op de basislijn niet werden gemeten, geen voordeel van de toediening van vitamine D . De twee meest recente RCT’s omvatten echter deelnemers met bovengemiddelde gemiddelde vitamine D-concentraties op de basislijn. Gruber-Bzura et al. meldden dat vitamine D het risico op griep zou moeten verminderen, ook al zijn andere studies nodig om deze bevindingen te bevestigen. Bovendien zijn de mogelijke gunstige effecten van vitamine D-suppletie ook beschreven bij infectie met het humane immunodeficiëntievirus-1 (HIV). Mansueto et al. rapporteerden dat preklinische experimenten hebben aangetoond dat behandeling van mononucleaire cellen in perifeer bloed met 1,25(OH)2D de vatbaarheid van de cellen voor HIV-infectie vermindert door de virusinsleep te remmen, de expressie van CD4+ celoppervlakteantigenen te moduleren, de virale p24-productie te dempen en de monocytproliferatie te beperken. Vitamine D-spiegels lager dan 32 ng/mL waren onafhankelijk geassocieerd met progressie naar een verder gevorderd HIV-stadium. Deze bevindingen lijken de potentiële voordelen van de toediening van vitamine D bij HIV-patiënten te bevestigen, ook al verhinderen de variabiliteit van de tests en de kosten, het gebrek aan een duidelijk doelbereik, de afwezigheid van bewezen voordelen van suppletie, de verstoring door osteoporose en oudere leeftijd, de beperkte RCT-gegevens bij HIV-geïnfecteerde patiënten, en ten slotte het onvermogen om de effecten van vitamine D te onderscheiden een routinematige screening van vitamine D-spiegels. Wat betreft de mogelijke impact van vitamine D-suppletie bij patiënten met COVID-19 infectie, hebben experimentele rapporten aangetoond dat vitamine D een rol speelt in het verminderen van het risico op COVID-19, onder meer rekening houdend met het feit dat de uitbraak plaatsvond in de winter (een tijd wanneer serum vitamine D-spiegels het laagst zijn), en het feit dat vitamine D-deficiëntie bijdraagt tot acute respiratoire distress syndroom en case-fataliteitspercentages die toenemen met de leeftijd en met chronische ziekte comorbiditeit, die beide geassocieerd zijn met een lagere 1,25(OH)2D-concentratie . Het is echter redelijk om te veronderstellen dat vitamine D-supplementatie de immuunrespons van de gastheer tegen COVID-19 en zijn agressieve effecten op alle orgaansystemen kan versterken. Hooggedoseerde vitamine D-supplementatie kan overwogen worden voor personen met een in het laboratorium bevestigd tekort, in het bijzonder ouderen, zwaarlijvige personen, personen met een donkere huidskleur, en personen die op hogere breedtegraden leven. Vijfendertig graden noorderbreedte is toevallig ook de breedtegraad waarboven mensen niet voldoende zonlicht ontvangen om voldoende vitamine D in de winter te behouden en vitamine D-suppletie dus nodig is. Op grond van de beschermende effecten van vitamine D bij personen die een risico lopen op chronische ziekten, waaronder kanker, hart- en vaatziekten, infecties van de luchtwegen, diabetes mellitus en hoge bloeddruk, kan worden aangenomen dat vitamine D-suppletie en de daarmee gepaard gaande stijging van het serum vitamine D-gehalte tot boven 50 ng/ml (125 nmol/l) gunstige effecten kan hebben op de vermindering van de incidentie en de ernst van verschillende virusziekten, waaronder COVID-19 . Gezien de bekende schadelijke gevolgen van ondervoeding, en rekening houdend met de bijzonderheden van de IC-setting, planden Caccialanza et al. een pragmatisch protocol voor vroege voedingssuppletie van niet-ICU-patiënten opgenomen voor COVID-19. Bijna alle COVID-19 gehospitaliseerde patiënten presenteren zich bij opname met ernstige ontsteking en anorexia, wat leidt tot een aanzienlijke vermindering van de voedselinname, en een aanzienlijk percentage van hen ontwikkelt ademhalingsmoeilijkheden die niet-invasieve beademing (NIV) of continue positieve luchtwegdruk (CPAP) vereisen binnen een paar dagen. Bovendien kan het meten van gewicht en lengte moeilijk zijn, vooral door een gebrek aan weegschalen en door de vereiste hygiënische voorzorgsmaatregelen. Bovendien is het mogelijk dat tijdens het hoogtepunt van een epidemie niet regelmatig metingen van de lichaamssamenstelling worden verricht, gezien de daarmee gepaard gaande veiligheidsrisico’s. Parenterale voeding (PN) kan slechts gedeeltelijk voldoen aan de behoeften van patiënten met pre-ICU COVID-19, omdat centrale infuuslijnen zelden beschikbaar zijn buiten ICU-afdelingen, en omdat de behoefte aan energie waarschijnlijk verhoogd is gezien de gelijktijdige ernstige acute ontstekingstoestand en het feit dat de gemiddelde BMI van COVID-19 patiënten vaak hoog is bij opname. Tian et al. bevestigden gastro-intestinale klinische en laboratorium kenmerken in COVID-19 uit case rapporten en retrospectieve klinische studies. Zoals eerder gemeld, is ACE2 de receptor die COVID-19 binnenlaat in de cellen van de darm en alveoli, met een ontregeling van het renine-angiotensine systeem dat bijdraagt tot massale cytokine activatie; dit kan potentieel fataal zijn in ARDS. Een tekort aan vitamine D kan echter ook bijdragen tot luchtweg-/gastro-intestinale infecties. Oudere Italianen hebben een zeer hoge prevalentie van hypovitaminose D, met een piek tijdens het winterseizoen. Het is bewezen dat vitamine D bij muizen acute longschade veroorzaakt door lipopolysaccharide-inductie vermindert, door het blokkeren van de effecten van de angiopoietine (Ang)-2-Tie-2 signaalroute en op de renine-angiotensine route . Voorts bevestigde Malek Mahdavi dat vitamine D een negatieve endocriene modulator is van het renine-angiotensine systeem (RAS) en de expressie en aanmaak van renine remt. Het kan ACE2/Ang-(1-7)/MasR as activiteit induceren en remt renine en de ACE/Ang II/AT1R as, waardoor de expressie en concentratie van ACE2, MasR en Ang-(1-7) toeneemt en het een potentiële beschermende rol heeft tegen acute longschade/ARDS. Daarom suggereerde hij dat vitamnine D een potentiële therapeutische benadering zou kunnen zijn om COVID-19 en geïnduceerde ARDS te bestrijden. Hoewel het waarschijnlijker is dat een beschermend effect van vitamine D tegen COVID-19 verband houdt met de onderdrukking van de cytokine respons, lijkt het mogelijk dat vitamine D profylaxe (zonder overdosering) de ernst van de ziekte veroorzaakt door COVID-19 kan verminderen, vooral in omstandigheden waar hypovitaminose D gebruikelijk is. Bovendien suggereerden Marik et al. dat hypovitaminose D gedeeltelijk de geografische variaties in het gerapporteerde sterftecijfer van COVID-19 kan verklaren, wat erop wijst dat suppletie met vitamine D het sterftecijfer van deze pandemie kan verminderen. Deze bevindingen bevestigen dat een aanhoudend tekort aan vitamine D het RAS kan activeren dat longfibrose induceert. Bovendien bevordert hypovitaminose D het renine-angiotensine systeem (RAS), waarvan chronische activering kan leiden tot chronische CVD en verminderde longfunctie . Tsujino e.a. meldden onlangs, zowel in muismodellen van bleomycine-geïnduceerde interstitiële longontsteking als in menselijke cellen, dat vitamine D3 in longweefsel wordt geactiveerd en dat deze activatie een preventief effect heeft op experimentele interstitiële pneumonitis. Martineau et al. bevestigden de veiligheid en het beschermende effect tegen acute luchtweginfecties van een regelmatige orale inname van vitamine D2/D3 (tot 2000 IE/d zonder een extra bolus), vooral bij personen met een vitamine D-tekort. Vitamine D-suppletie verhoogt het aantal perifere CD4 + T lymfocyten in HIV-infectie, en een van de belangrijkste manifestaties van ernstige COVID-19 infectie is lymfopenie. Hanff et al. speculeerden dat CVD of RAS-blokkade medicijnen ACE2 niveaus zouden kunnen verhogen, waardoor het beschikbare substraat voor COVID-19 infectie toeneemt. Men denkt dat COVID-19 infectie de ACE2 functie vermindert, wat leidt tot toxische angiotensine II over-accumulatie, die op zijn beurt kan bijdragen tot ARDS of fulminante myocarditis. In het bijzonder lijkt hypovitaminose D het risico op trombose te verhogen, en vitamine D controleert de expressie van verschillende genen die relevant zijn voor celproliferatie, -differentiatie, -apoptose en -angiogenese. De toediening van een hoge dosis 25(OH) vitamine D vermindert aanzienlijk de noodzaak om COVID-19 patiënten op te nemen op de ICU. hCAP-18 is echter het enige menselijke cathelicidine dat door proteïnase 3 gehydrolyseerd wordt tussen een alanyl en een leucyl residu om een antibacterieel peptide LL-3 te produceren dat ook de aggregatie van bloedplaatjes remt en zo het risico op trombusvorming vermindert. LL-37 kan de fosforylering van Src kinase en AktSer473 verminderen, de verspreiding van bloedplaatjes op geïmmobiliseerd fibrinogeen verminderen en de expressie van P-selectine op bloedplaatjes afremmen. Endotheelcellen kunnen door COVID-19 worden geïnfecteerd via ACE2-receptoren op het endotheel, waardoor endotheeldisfunctie wordt geïnduceerd. Inductie van endotheeldisfunctie kan ook relevant zijn voor een inadequate mate van 1,25(OH) 2D3, dat niet efficiënt kan fungeren als ligand voor de vitamine D-receptor (VDR), wat resulteert in de verstoring van de binding van vitamine D-bindend eiwit aan het ligand voor VDR op het endotheel. Bovendien verhoogt TNF-α de interferon (IFN)-α, wat secundaire endotheeldisfunctie induceert en zo het risico op endotheelontsteking, coagulopathie en trombose verhoogt. Een tekort aan vitamine D verhoogt het risico op overlijden. Deze bevindingen bevestigen dat hypovitaminose D geassocieerd kan worden met een verhoogd risico op ernst in COVID-19 en zijn dus een verder bewijs van de positieve rol die vitamine D-supplementatie speelt in de immuunrespons . Interessant is dat Italië en Spanje, misschien tegen de verwachting in, elk een relatief hoge prevalentie van vitamine D-deficiëntie hebben. Intensieve vitamine D suppletie als een mogelijke profylaxe zou kunnen worden overwogen naast blootstelling aan UVB stralen, aangezien we nog steeds geen specifieke en effectieve behandelingen hebben voor COVID-19. De goede verdraagbaarheid en veiligheid van zelfs hoge doses vitamine D maakt vitamine D-suppletie in overeenstemming met het primum non nocere principe. Onderzoek naar de vitamine D status en VDR genpolymorfismen zouden het ongewone gedrag van COVID-19′s verspreiding, en de verscheidenheid van klinische presentaties en resultaten kunnen verklaren. Gezien het verband tussen verminderde immuunfunctie en individuen met zwaarlijvigheid, roept dit belangrijke vragen op over de mogelijkheid van grotere virale pathogeniciteit in deze populatie. Verhoogde adipositas kan de pulmonale micro-omgeving ondermijnen (bv. alveoli), waarin virale pathogenese en immuuncel trafficking zou kunnen bijdragen aan een maladaptieve cyclus van lokale ontsteking en secundaire schade, verder verergerd door de aanwezigheid van hoge bloeddruk en diabetes mellitus – die beide typisch verbonden zijn met obesitas. Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 bevordert hyperinsulinemie een verlaging van de vitamine D-status via sekwestratie in adipocyten, waardoor de negatieve lading van het plasmamembraan tussen rode bloedcellen, bloedplaatjes en endotheelcellen afneemt, en dus de agglutinatie en trombose toenemen . Bijzondere aandacht moet worden besteed aan de behandeling met testosteron; de veiligheid ervan staat ter discussie wegens recent bewijs bij patiënten met COVID-19, in het bijzonder bij hypogonadale mannen met een grotere genetische predispositie, van een verhoogde frequentie van veneuze trombo-embolie (VTE) – een klinisch element dat met een slechtere prognose wordt geassocieerd . Het risico van VTE bij patiënten die met testosteron worden behandeld is echter zeer actueel. In een recente case-crossover studie werden 39.622 mannen ingeschreven en 3110 van hen (7,8%) hadden hypogonadisme. Testosteronvervangingstherapie werd geassocieerd met een hoger risico op VTE bij mannen met (odds ratio 2,32) en zonder (odds ratio 2,02) hypogonadisme . Wat is het verband tussen de mannelijke testosteronspiegel en het risico van ernstige longaandoeningen bij patiënten met COVID-19? Gebaseerd op de rol van de variatie in androgeen niveaus gedurende het leven , zou testosteron een tweesnijdende rol kunnen spelen in de natuurlijke geschiedenis van COVID-19 infectie. In de vroege fase zou de immunosuppressieve werking van testosteron de grotere vatbaarheid van mannen voor infectie kunnen verklaren, wat leidt tot de speculatie van een beschermende rol van ADT. Integendeel, wanneer de infectie zich heeft voorgedaan, bij oudere mannen die vaak ARDS ontwikkelen, zou laat ontstane hypogonadisme kunnen resulteren in een lager immunosuppressief effect op de cytokinen storm. Inderdaad, bij personen met hypogonadisme, remt testosteron de immuunstimulerende secretie van proinflammatoire cytokines, zoals TNF-α en IFN-γ, die gemeten kunnen worden in de perifere bloed leukocyten, wat een verslechtering van de systemische ontstekingsreactie aantoont. Deze bevindingen ondersteunen verder de hypothese dat vitamine D de cytokinenstorm en daaropvolgende ARDS voorkomt, die gewoonlijk de oorzaak is van sterfte in COVID-19 infectie . Bij personen met HIV-infecties wordt een tekort aan vitamine D geassocieerd met verhoogde niveaus van IL-6 , terwijl bij diabetische muizen suppletie van vitamine D de overtollige IL-6 niveaus kan verminderen .