Een van de redenen waarom Covid-19 zich zo snel over de wereld heeft verspreid, is dat mensen zich de eerste dagen na de infectie gezond voelen. In plaats van thuis in bed te blijven, gaan ze vaak op stap, zonder het virus door te geven. Maar naast deze pre-symptomatische patiënten, wordt de meedogenloze stille verspreiding van deze pandemie ook vergemakkelijkt door een meer mysterieuze groep mensen: de zogenaamde asymptomaten.

Volgens verschillende schattingen, tussen 20 en 45 procent van de mensen die Covid-19 krijgen – en mogelijk meer, volgens een recente studie van de Centers for Disease Control and Prevention – varen door een coronavirusinfectie zonder te beseffen dat ze het ooit hebben gehad. Geen koorts of rillingen. Geen verlies van reuk of smaak. Geen ademhalingsmoeilijkheden. Ze voelen niets.

Asymptomatische gevallen zijn niet uniek voor Covid-19. Ze komen voor bij de gewone griep, en waarschijnlijk ook bij de pandemie van 1918, volgens epidemioloog Neil Ferguson van het Imperial College London. Maar wetenschappers zijn er niet zeker van waarom bepaalde mensen Covid-19 ongeschonden doorstaan. “Dat is op dit moment een enorm mysterie”, zegt Donald Thea, een infectieziektedeskundige aan de School of Public Health van de Universiteit van Boston.

De heersende theorie is dat hun immuunsysteem het virus zo efficiënt afslaat dat ze nooit ziek worden. Maar sommige wetenschappers zijn ervan overtuigd dat de agressieve reactie van het immuunsysteem, het uitkotsen van antilichamen en andere moleculen om een infectie te elimineren, slechts een deel van het verhaal is.

Deze deskundigen leren dat het menselijk lichaam misschien niet altijd een totale oorlog tegen virussen en andere ziekteverwekkers voert. Het kan ook in staat zijn een infectie op te vangen, soms zo naadloos dat er geen symptomen optreden. Dit fenomeen, bekend als ziektetolerantie, is bekend bij planten, maar is pas de laatste 15 jaar gedocumenteerd bij dieren.

Ziektetolerantie is het vermogen van een individu, als gevolg van een genetische aanleg of een bepaald aspect van gedrag of levensstijl, om te gedijen ondanks het feit dat hij besmet is met een hoeveelheid ziekteverwekkers die anderen ziek maakt. Tolerantie neemt verschillende vormen aan, afhankelijk van de infectie. Bij besmetting met cholera bijvoorbeeld, dat waterige diarree veroorzaakt die snel dodelijk kan zijn door uitdroging, kan het lichaam mechanismen in werking stellen die de vloeistof- en elektrolytenbalans in stand houden. Tijdens andere infecties kan het lichaam het metabolisme aanpassen of darmmicroben activeren – elke interne aanpassing die nodig is om weefselschade te voorkomen of te herstellen of om een kiem minder kwaadaardig te maken.

Onderzoekers die deze processen bestuderen, vertrouwen op invasieve experimenten die niet bij mensen kunnen worden uitgevoerd. Niettemin beschouwen zij asymptomatische infecties als bewijs dat ziektetolerantie bij mensen voorkomt. Minstens 90 procent van de mensen die met de tuberculosebacterie besmet zijn, worden niet ziek. Hetzelfde geldt voor veel van de 1,5 miljard mensen in de wereld die leven met parasitaire wormen, helminten genaamd, in hun darmen. “Ondanks het feit dat deze wormen zeer grote organismen zijn en zij in feite door je weefsels migreren en schade veroorzaken, zijn veel mensen asymptomatisch. Ze weten niet eens dat ze geïnfecteerd zijn,” zegt Irah King, een professor in immunologie aan de McGill University. “En dus wordt de vraag, wat doet het lichaam om dit soort invasieve infecties te tolereren?”

Hoewel wetenschappers al tientallen jaren de fysiologische processen observeren die weefselschade minimaliseren tijdens infecties bij dieren, zijn ze pas recentelijk begonnen erover na te denken in termen van ziektetolerantie. King en collega’s hebben bijvoorbeeld specifieke immuuncellen bij muizen geïdentificeerd die de veerkracht van bloedvaten vergroten tijdens een helminth-infectie, wat leidt tot minder darmbloedingen, zelfs wanneer hetzelfde aantal wormen aanwezig is.

“Dit is aangetoond bij planten, bacteriën, andere zoogdiersoorten,” zegt King.

“Waarom zouden we denken dat de mens dit soort mechanismen niet zou hebben ontwikkeld om onze gezondheid te bevorderen en te handhaven in het aangezicht van infecties?” voegt hij eraan toe.

In een recent hoofdartikel van Frontiers in Immunology beschrijven King en zijn McGill-collega Maziar Divangahi hun hoop op lange termijn voor het veld: Een dieper begrip van ziektetolerantie, schrijven ze, zou kunnen leiden tot “een nieuw gouden tijdperk van onderzoek naar en ontdekking van infectieziekten.”

Wetenschappers hebben van oudsher ziektekiemen als de vijand gezien, een benadering die antibiotica en vaccins van onschatbare waarde heeft voortgebracht. Maar meer recentelijk zijn onderzoekers gaan begrijpen dat het menselijk lichaam wordt gekoloniseerd door triljoenen microben die essentieel zijn voor een optimale gezondheid, en dat de relatie tussen mens en ziektekiemen genuanceerder is.

Bemoeizieke virussen en bacteriën zijn er al sinds het begin van het leven, dus is het logisch dat dieren manieren hebben ontwikkeld om ze zowel te beheersen als te bestrijden. Het aanvallen van een ziekteverwekker kan effectief zijn, maar het kan ook averechts werken. Ten eerste vinden ziekteverwekkers manieren om het immuunsysteem te omzeilen. Bovendien kan de immuunrespons zelf, indien ongecontroleerd, dodelijk worden, door zijn vernietigende kracht toe te passen op de eigen organen van het lichaam.

“Met dingen zoals Covid, denk ik dat het heel parallel zal lopen met TBC, waar je deze Goldilocks-situatie hebt,” zegt Andrew Olive, een immunoloog aan de Michigan State University, “waar je die perfecte hoeveelheid ontsteking nodig hebt om het virus onder controle te houden en de longen niet te beschadigen.”

Sommige van de belangrijkste ziektetolerantiemechanismen die wetenschappers hebben geïdentificeerd, zijn erop gericht om de ontsteking binnen dat smalle raam te houden. Bijvoorbeeld, immuuncellen genaamd alveolaire macrofagen in de longen onderdrukken ontsteking zodra de dreiging die uitgaat van de ziekteverwekker afneemt.

Er is nog veel onbekend over waarom er zo’n breed scala aan reacties op Covid-19 is, van asymptomatisch tot licht ziek tot wekenlang uit de roulatie thuis tot volledig orgaanfalen. “Het is nog heel erg vroeg”, zegt Andrew Read, een infectieziektedeskundige aan de Pennsylvania State University die heeft geholpen bij het identificeren van ziektetolerantie bij dieren. Read denkt dat ziektetolerantie in ieder geval gedeeltelijk kan verklaren waarom sommige geïnfecteerde mensen milde symptomen hebben of helemaal geen symptomen. Dit kan komen doordat ze beter zijn in het wegvangen van giftige bijproducten, zegt hij, “of hun longweefsel sneller aanvullen, dat soort dingen.”

De heersende wetenschappelijke opvatting over asymptomatici is dat hun immuunsysteem bijzonder goed is afgesteld. Dit zou kunnen verklaren waarom kinderen en jonge volwassenen de meerderheid vormen van mensen zonder symptomen, omdat het immuunsysteem van nature verslechtert met de leeftijd. Het is ook mogelijk dat het immuunsysteem van asymptomatici is geprimed door een eerdere infectie met een milder coronavirus, zoals die welke de gewone verkoudheid veroorzaken.

Asymptomatische gevallen krijgen niet veel aandacht van medische onderzoekers, deels omdat deze mensen niet naar de dokter gaan en dus moeilijk op te sporen zijn. Maar Janelle Ayres, een fysioloog en infectieziekte-expert aan het Salk Institute For Biological Studies die een leider is geweest in ziektetolerantie-onderzoek, bestudeert juist de muizen die niet ziek worden.

Het hoofdbestanddeel van dit onderzoek is iets dat de “dodelijke dosis 50” test wordt genoemd, die bestaat uit het geven van een groep muizen genoeg ziekteverwekker om de helft te doden. Door de muizen die blijven leven te vergelijken met de muizen die sterven, bepaalt zij de specifieke aspecten van hun fysiologie die hen in staat stellen de infectie te overleven. Zij heeft dit experiment tientallen malen uitgevoerd met een verscheidenheid aan ziekteverwekkers. Het doel is om erachter te komen hoe bij alle dieren gezondheidsbevorderende reacties kunnen worden geactiveerd.

Voor alle informatie van Undark over de wereldwijde Covid-19-pandemie kunt u terecht in ons uitgebreide coronavirusarchief.

Een kenmerk van deze experimenten – en iets wat haar aanvankelijk verbaasde – is dat de helft die de dodelijke dosis overleeft, parmantig is. Ze zijn totaal niet onder de indruk van dezelfde hoeveelheid ziekteverwekker die hun tegenhangers doodt. “Ik dacht dat iedereen ziek zou worden, dat de helft zou leven en de andere helft zou sterven, maar dat is niet wat ik vond,” zegt Ayres. “Ik vond dat de helft ziek werd en stierf, en de andere helft werd nooit ziek en leefde.”

Ayres ziet iets soortgelijks gebeuren in de Covid-19 pandemie. Net als haar muizen lijken asymptomaten vergelijkbare hoeveelheden van het virus in hun lichaam te hebben als de mensen die ziek worden, maar om de een of andere reden blijven ze gezond. Studies tonen aan dat hun longen vaak schade vertonen op CT-scans, maar toch worstelen ze niet naar adem (hoewel het nog te bezien valt of ze volledig zullen ontsnappen aan de gevolgen op lange termijn). Bovendien suggereert een kleine recente studie dat asymptomaten een zwakkere immuunrespons opbouwen dan de mensen die ziek worden – wat suggereert dat er mechanismen aan het werk zijn die niets te maken hebben met het bestrijden van infectie.

“Waarom, als ze deze afwijkingen hebben, zijn ze gezond?” vraagt Ayres. “Mogelijk omdat ze ziektetolerantiemechanismen hebben ingeschakeld. Dit zijn de mensen die we moeten bestuderen.”

Het doel van ziektetolerantie-onderzoek is om de mechanismen te ontcijferen die geïnfecteerde mensen gezond houden en ze om te zetten in therapieën die iedereen ten goede komen. “Je wilt een droogtetolerante plant hebben, om voor de hand liggende redenen, dus waarom zouden we niet een virustolerante persoon willen hebben?” Read vraagt.

Een experiment uit 2018 in Ayres’ lab bood een proof of concept voor dat doel. Het team gaf een diarree-veroorzakende infectie aan muizen in een dodelijke dosis 50 proef, vergeleek vervolgens weefsel van de muizen die stierven met degenen die overleefden, op zoek naar verschillen. Zij ontdekten dat de asymptomatische muizen hun ijzerreserves hadden gebruikt om extra glucose naar de hongerige bacteriën te leiden, en dat de gepacificeerde kiemen niet langer een bedreiging vormden. Het team zette deze observatie vervolgens om in een behandeling. In verdere experimenten, dienden zij ijzersupplementen toe aan de muizen en alle dieren overleefden, zelfs wanneer de dosis van de ziekteverwekker duizendvoudig werd verhoogd.

Toen de pandemie toesloeg, bestudeerde Ayres reeds muizen met longontsteking en de kenmerkende kwaal van Covid-19, acuut ademnoodsyndroom, die door verschillende infecties kan worden uitgelokt. Haar lab heeft markers geïdentificeerd die informatie kunnen verschaffen over kandidaat-paden voor behandeling. De volgende stap is om mensen die gevorderd zijn tot ernstige stadia van Covid-19 te vergelijken met asymptomaten om te zien of er markers naar voren komen die lijken op degene die ze bij muizen heeft gevonden.

Als er een medicijn wordt ontwikkeld, zou het anders werken dan alles wat er momenteel op de markt is, omdat het longspecifiek zou zijn, niet ziektespecifiek, en het zou de ademnood verlichten, ongeacht welke ziekteverwekker verantwoordelijk is.

Maar hoe intrigerend dit vooruitzicht ook is, de meeste deskundigen waarschuwen dat ziektetolerantie een nieuw gebied is en dat tastbare voordelen waarschijnlijk nog vele jaren op zich zullen laten wachten. Het werk omvat niet alleen het meten van symptomen, maar ook de niveaus van een ziekteverwekker in het lichaam, wat betekent dat een dier moet worden gedood en al zijn weefsels moeten worden onderzocht. “Je kunt niet echt gecontroleerde biologische experimenten bij mensen doen,” zegt Olive.

Bovendien zijn er talloze ziektetolerantietrajecten. “Elke keer dat we er een begrijpen, ontdekken we dat we er nog tien meer niet begrijpen,” zegt King. Dingen zullen per ziekte verschillen, voegt hij eraan toe, “dus dat wordt een beetje overweldigend.”

Niettemin is een groeiend aantal deskundigen het erover eens dat onderzoek naar ziektetolerantie in de toekomst diepgaande implicaties zou kunnen hebben voor de behandeling van infectieziekten. Microbiologisch onderzoek en onderzoek naar infectieziekten is “allemaal gericht geweest op de ziekteverwekker als een indringer die op de een of andere manier moet worden uitgeschakeld”, zegt viroloog Jeremy Luban van de University of Massachusetts Medical School. En zoals Ayres duidelijk maakt, zegt hij, “waar we echt over moeten nadenken is hoe we voorkomen dat de persoon ziek wordt.”

Emily Laber-Warren leidt het gezondheids- en wetenschapsverslaggevingprogramma aan de Craig Newmark Graduate School of Journalism aan CUNY.