Em 2010, após algumas cepas de Neisseria gonorrhoeae, a bactéria responsável pela gonorréia, começou a mostrar resistência a uma das últimas classes de antibióticos, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças começaram a recomendar “terapia dupla”, o que significa que os médicos agora prescrevem dois medicamentos ao mesmo tempo para combater a gonorréia. Atualmente, esses dois medicamentos são ceftriaxona, um membro da classe de antibióticos cefalosporínicos, e azitromicina.

Com o medo crescente de que a gonorréia possa romper essas últimas defesas, o trabalho de pesquisadores como o cristalogrador Christopher Davies, Ph.D., é crucial.

“Estamos a olhar a nível molecular para os eventos que têm preocupado toda a gente nas clínicas”, disse Davies, professor no Departamento de Bioquímica & Biologia Molecular e director do Centro de Biologia Estrutural MUSC.

A equipa do Davies acabou de publicar um artigo que mostra como as cefalosporinas ligam e inactivam uma proteína gonocócica chamada proteína de ligação à penicilina 2 (PBP2). Liderados pelo pós-doutorando Avinash Singh, Ph.D., os pesquisadores mostraram que a proteína sofre mudanças estruturais chave, incluindo torcer e enrolar um laço para ligar o antibiótico, que aumentam a reação com as cefalosporinas. Sem essas mudanças, a proteína reagiria muito mais lentamente com o antibiótico.

Davies explicou que todos os antibióticos funcionam visando funções essenciais em um bug em particular. As cefalosporinas funcionam atacando a parede celular bacteriana.

Normalmente, a PBP2 move-se ao longo da membrana citoplasmática da célula bacteriana, estendendo-se para o espaço entre a membrana citoplasmática e a membrana externa, procurando peptídeos para os quais se ligar. A proteína une os peptídeos para criar uma malha – assim como um saco de cebola na mercearia, disse Davies. Mas os antibióticos saltam para se ligar à proteína antes que ela possa chegar a um peptídeo.

“A proteína está andando ao redor da camada da membrana normalmente, mas seu local ativo é bloqueado por antibióticos, então todas essas interações potenciais com o substrato do peptídeo são infrutíferas”, disse Davies.

Com a proteína fora de serviço e não construindo a malha, buracos começam a aparecer na parede da célula. O citoplasma começa a vazar, e a célula explode e morre, disse Davies.

Já as cepas resistentes, que foram identificadas no Japão, França, Espanha e mais recentemente no Canadá, evitam a ação letal das cefalosporinas, impedindo que o antibiótico se ligue ao alvo proteico. Como eles conseguem isso é um grande foco da pesquisa de Davies.

Existem 60-algumas mutações na proteína PBP2 nas cepas resistentes de gonorréia. A equipe de Davies identificou seis mutações que estão na raiz da resistência e está analisando como as mutações mudam a forma como a proteína reage aos antibióticos.

>

Onquanto os pesquisadores entendam como as mutações estão impedindo os antibióticos de fazer seu trabalho, novos medicamentos podem ser desenvolvidos, disse Davies. Saber quais mutações são importantes também pode permitir que um teste diagnóstico seja desenvolvido para dizer aos médicos se um determinado paciente tem uma cepa resistente e, portanto, quais medicamentos prescrever.

Davies disse que parece que as mutações restringem a flexibilidade da proteína, impedindo as mudanças estruturais necessárias para ligar o antibiótico. Isso despoleta um novo mistério. Se esses movimentos são críticos para o seu trabalho de ligar a peptídeos e construir a malha que mantém a parede celular intacta, como as mutações podem bloquear o antibiótico mas ainda permitir a reação normal? Este é o aspecto mais fascinante da nossa pesquisa”, disse Davies.

“É uma função essencial, portanto as mutações não podem mudar muito a proteína”. Ela deve ser capaz de discriminar. Discriminar um antibiótico enquanto ainda mantém a ligação e reação normal com seu substrato é um delicado ato de equilíbrio que eles têm que negociar”, disse ele.

Este ato de equilíbrio pode ser a razão pela qual a gonorréia resistente a antibióticos não se espalhou tão rapidamente quanto previsto.

“Há um custo de adequação”. Elas não funcionam tão bem quanto suas contrapartes suscetíveis, e é provavelmente por isso que não estão se espalhando tão rapidamente quanto as pessoas temiam”, disse Davies.

Embora a gonorréia do tipo resistente não esteja se espalhando tão rapidamente quanto temiam os oficiais de saúde pública, tem havido um aumento no número de casos de gonorréia suscetível, assim como de outras doenças sexualmente transmissíveis.

Os diagnósticos de gonorréia aumentaram 67% entre 2013 e 2017, de acordo com o CDC.

“Esperamos que a gonorréia acabe por desgastar o nosso último antibiótico altamente eficaz, e são urgentemente necessárias opções de tratamento adicionais”, disse Gail Bolan, M.D., director da Divisão de Prevenção de DST do CDC, quando divulgou esses números.

A Carolina do Sul tem a quarta maior taxa de gonorreia, de acordo com uma análise dos números do CDC pelos Centros de Testes de Saúde, um serviço de testes laboratoriais.

Especialista em doenças infecciosas do MUSC Eric Meissner, M.D., Ph.D., disse que não está totalmente claro porque as taxas de DST estão aumentando.

“Sabemos que há intervenções comprovadas que os indivíduos podem usar, incluindo o uso regular de preservativos, que reduzem acentuadamente as chances de adquirir uma doença sexualmente transmissível. Portanto, o aumento nas taxas de DST sugere que há necessidade de mais intervenções de saúde pública e educação”, disse ele.

Embora a gonorréia não seja fatal, pode causar problemas para toda a vida se não for tratada, incluindo infertilidade e suscetibilidade a outras doenças sexualmente transmissíveis, como o HIV.

“Uma coisa importante para as pessoas saberem é que você pode ter gonorréia e não ter sintomas, então você não pode confiar apenas na ausência de sintomas para dar segurança de que você ou seu parceiro sexual não têm gonorréia”, disse Meissner. “Pessoas sexualmente ativas em risco de exposição à gonorréia devem receber testes regulares”

Meanwhile, Davies e sua equipe estão continuando seu trabalho no laboratório. O próximo passo é entender como a proteína ainda pode desempenhar sua função essencial normal enquanto eludindo os antibióticos. O grupo tem algumas idéias que vai colocar à prova, disse ele.

Meissner disse que a resistência aos antibióticos é preocupante para os médicos na clínica.

“Mesmo que a cepa específica que o Dr. Davies está estudando seja rara, é importante notar que o surgimento de resistência na gonorréia é uma preocupação real”, disse Meissner.