Abstract

Existem poucas directrizes publicadas para o tratamento das doenças inflamatórias intestinais. Os médicos escolhem a terapia com base em dados baseados em evidências, opinião de pares e de especialistas, e experiência pessoal. Este artigo fornece diretrizes de tratamento para a indução e manutenção de proctite ulcerativa e colite do lado esquerdo e o tratamento de doenças refratárias ao ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) e corticosteróides As diretrizes são derivadas de dados baseados em evidências e, quando faltam, da opinião de especialistas ou da experiência dos autores. A revisão completa da literatura é apresentada no artigo anexo, “The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis”: Avaliação Crítica de Ensaios Terapêuticos”. Os supositórios 5-ASA e corticosteróides administrados retalmente são um tratamento eficaz para a maioria dos pacientes com proctite ulcerosa. Os enemas com corticosteroides e 5-ASA, que atingem a flexão esplênica do cólon, são recomendados para pacientes com colite ulcerativa do lado esquerdo. A combinação de enemas 5-ASA administrados retalmente e agentes 5-ASA orais pode permitir um melhor tratamento da colite do lado esquerdo e possivelmente prevenir a extensão proximal da doença. Os pacientes refratários a 5-ASA e corticosteróides podem requerer uma terapia imunomoduladora ou modificadora da resposta biológica. Aqueles que têm sinais e sintomas contínuos de proctite ulcerativa e colite ulcerativa do lado esquerdo apesar da terapia médica máxima requerem uma proctocolectomia.

As taxas de incidência de colite ulcerativa (CU) na América do Norte variam de 2,2 a 14,3 por 100.000 pessoas-ano.1 A CU é mais comumente diagnosticada no final da adolescência e início da idade adulta, mas pode ser vista em qualquer idade. A CU do lado esquerdo (L-UC) é um subconjunto de doença limitada à distal do cólon à flexão esplênica, com outras distinções entre proctite ulcerativa (UP), ou seja, doença limitada ao reto, e proctosigmoidite ulcerativa, inflamação confinada ao cólon retosigmoidal.

A maioria dos casos de CU recém-diagnosticados em adultos presentes com doença limitada à distal ou ao lado esquerdo do cólon.1,2 Embora a origem da doença inflamatória intestinal permaneça pouco clara, evidências crescentes apontam para a interação entre fatores ambientais, flora intestinal e desregulação imunológica em um hospedeiro geneticamente predisposto. Fatores etiológicos similares provavelmente precipitam L-UC e colite extensiva; de interesse, a prevalência de UP parece estar aumentando em algumas áreas.3

Como todas as doenças inflamatórias intestinais, o curso da L-UC varia. O seu início pode ser gradual ou abrupto, e a maioria dos pacientes experimenta remissão e recidiva dos sintomas. O risco de câncer colorretal na CU é proporcional ao grau de envolvimento do cólon e à duração da doença. Não há risco aumentado com doença limitada ao reto; o risco para doença mais extensa aproxima-se de 8% aos 20 anos e 18% aos 30 anos.4

O reconhecimento da L-UC é clinicamente importante porque a doença distal geralmente é passível de tratamentos de administração retal, que funcionam mais efetiva e rapidamente do que os agentes orais. Além disso, dados emergentes sugerem que o tratamento precoce e agressivo da CU pode prevenir ou retardar a extensão proximal,5 uma ocorrência que de outra forma é comum.6 Este artigo propõe diretrizes de tratamento clínico para L-UC e UP com base em dados clínicos existentes. A qualidade dos dados que suportam ou rejeitam o uso de terapias específicas é detalhada no artigo que acompanha, “O manejo médico da colite ulcerativa esquerda e da proctite ulcerativa”: Critical Evaluation of Therapeutic Trials”.

Clinical Guidelines for the Treatment of UP and L-UC

As diretrizes clínicas propostas para o manejo da L-UC e UP refletem uma compilação de dados baseados em evidências apresentadas na avaliação crítica do tratamento que acompanha o artigo. Quando os dados são inadequados, as diretrizes refletem a opinião consensual. As diretrizes enfocam o seguinte:

1. Tratamento da UP ativa.

2. Tratamento da L-UC ativa.

3. Manutenção da remissão da UP.

4. Manutenção da remissão da L-UC.

5. Tratamento de UP refratário e L-UC.

Tratamento de UP ativo

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  Em vista de sua alta eficácia e baixas taxas de efeitos colaterais, os supositórios 5-ASA são terapia de primeira linha para UP (Fig. 1).

• A terapia com corticosteróides administrados retalmente com supositórios ou espuma é uma alternativa eficaz para pacientes intolerantes ou não responsivos ao 5-ASA.

Terapia de administração rectal é o tratamento preferido do UP activo, e tanto os esteróides como os 5-ASAs vêm numa variedade de formas. Os supositórios chegam ao reto superior (≈15 a 20 cm acima da borda anal); os enemas se estendem até a flexão esplênica e até o cólon transversal distal. Os enemas líquidos podem permitir uma melhor entrega ao cólon esquerdo; entretanto, os pacientes freqüentemente os acham mais difíceis de administrar (Fig. 2).

Nos Estados Unidos, o único supositório 5-ASA atualmente disponível é mesalamina, formulado como um supositório de 1000-mg. Usando supositórios diários de 1-g de mesalamina durante 1 mês, controla eficazmente UP na maioria dos pacientes. Os pacientes que respondem aos supositórios diários de mesalamina após 1 mês podem diminuir a cada dois dias. Na experiência dos autores, uma pequena porcentagem de pacientes UP é capaz de interromper a terapia sem recidiva de doença. A maioria dos pacientes requer tratamento regular para manter a remissão (ver diretrizes de manutenção).

Pacientes intolerantes ou não responsivos à terapia 5-ASA podem se beneficiar do supositório de corticosteroides ou espuma. Atualmente, os corticosteróides de metabolização rápida, administrados retalmente, não estão disponíveis nos Estados Unidos. Os pacientes que usam corticosteróides convencionais administrados retalmente em uma base regular podem desenvolver efeitos colaterais relacionados aos esteróides. Corticosteróides administrados retalmente não foram estudados para a manutenção da remissão do UP, e a terapia prolongada deve ser evitada.

Tratamento do L-UC ativo

• 5-ASAs administrados retalmente são tratamento eficaz para o L-UC ativo (Fig. 3).

• Os corticosteróides administrados retalmente são uma alternativa eficaz para pacientes intolerantes ou não responsivos a 5-ASAs.

• Patientes sem resposta adequada a 5-ASAs administrados retalmente ou esteróides administrados retalmente podem se beneficiar de terapia combinada com 5-ASAs administrados retalmente e esteróides administrados retalmente ou uma combinação de 5-ASAs administrados oral e retalmente.

• Corticosteroides orais são reservados para pacientes que não respondem a 5ASAs e/ou corticosteroides administrados retalmente ou a 5ASAs por via oral.

O tratamento inicial do L-UC inclui terapia 5-ASA administrada rectalmente. Os esteróides de metabolização mais recente aparecem como eficazes, com menos efeitos secundários do que os esteróides convencionais administrados rectalmente; no entanto, ainda não estão disponíveis comercialmente nos Estados Unidos. Os enemas de mesalamina são administrados à noite, e a melhora sintomática pode levar de 2 a 4 semanas. Se não houver resposta após 2 semanas, os enemas com hidrocortisona devem ser substituídos. A combinação de 5-ASAs administrados por via oral e retal pode ser mais eficaz do que qualquer uma das terapias isoladamente. Se a combinação de 5-ASA administrada por via oral e retal previne a extensão proximal da colite não é clara, embora 1 estudo sugira este benefício.5 Em última análise, se a terapia 5-ASA administrada por via retal ou corticosteroides e/ou a terapia 5-ASA oral não são eficazes, então são necessários corticosteroides orais. A maioria dos doentes responde rapidamente a 40 mg de prednisona oral (ou equivalente) diariamente. Tipicamente, a prednisona 40 mg/d é administrada durante 1 a 2 semanas até que a resposta clínica seja alcançada e depois cónica em 5 a 10 mg/wk. A taxa de conicidade depende da gravidade da doença e da rapidez de início da resposta inicial. A terapia 5-ASA administrada oral e rectalmente deve ser continuada durante o curso dos corticosteróides com o objectivo de manter a remissão da CU assim que a prednisona for descontinuada. Os dados não apoiam o uso de antibióticos na CU aguda; no entanto, ocasionalmente são eficazes em alguns pacientes. Um ensaio de antibióticos é uma opção para pacientes que não respondem a 5-ASAs ou corticosteroides.

Manutenção da Remissão de UP

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• Preparações de 5-ASA administradas retalmente são o medicamento preferido para manutenção da remissão em UP (Fig. 1).

Patientes que inicialmente respondem a terapia 5-ASA administrada retalmente geralmente necessitam de tratamento de manutenção. As estimativas variam quanto à eventual progressão do UP para CU, mas variam entre 30% e 50%.3,6 Na experiência dos autores, os pacientes que respondem a um mês de tratamento diário com supositório de mesalamina podem afinar para a dosagem de todos os outros dias e manter a resposta. Apenas uma pequena porcentagem de pacientes é capaz de interromper completamente a terapia, com 47% a 86% dos pacientes com recidiva de UP em 1 ano.7 Não há estudos publicados avaliando a eficácia dos corticosteróides administrados retalmente para a manutenção da remissão de UP ou L-UC. O risco de absorção sistêmica cumulativa de corticosteroides administrados retalmente precisa ser ponderado em relação ao benefício em pacientes com UP sem resposta a 5-ASAs.

Manutenção da Remissão de L-UC

• Preparações 5-ASA administradas retalmente são eficazes para a manutenção da remissão na maioria dos pacientes com L-UC (Fig. 4).

• Patientes alcançando remissão com combinação de terapia 5-ASA administrada por via oral e retal devem continuar a terapia combinada para manutenção da remissão.

• A terapia 5-ASAral é uma alternativa eficaz à terapia 5-ASA administrada por via retal para manutenção da remissão da UC do lado esquerdo.

• Imunomoduladores como azatioprina (AZA) ou 6-mercaptopurina (6-MP) e infliximab podem ser necessários para manter a remissão em pacientes com dependência de corticosteroides.

Patientes com L-UC que respondem à monoterapia de enema mesalamínico podem manter a remissão com tratamento noturno a uma vez por semana. Se forem necessárias terapias com administração rectal e oral 5-ASA para induzir a remissão, então a manutenção com a combinação de agentes pode ser necessária. Corticosteróides orais não são terapia de manutenção eficaz.8 Os pacientes com L-UC refratários à terapia 5-ASA e dependentes de esteróides devem ser tratados com imunomoduladores (AZA/6-MP) e/ou infliximab. Embora haja uma ausência de estudos clínicos bem desenhados publicados que apóiem a eficácia do 6-MP/AZA em CU, esses medicamentos são aceitos como padrão de cuidado no tratamento de CU dependente de corticosteroides.

Tratamento de UP ou L-UC refratário a 5-ASA e Corticosteróide

• Infliximab é um tratamento eficaz para pacientes com esteróides dependentes ou L-UC 5-ASA-refratário (Fig. 5).

• Cyclosporine é uma alternativa eficaz para o manejo agudo do L-UC refratário; a toxicidade do fármaco limita seu uso a longo prazo, e os pacientes devem ser submetidos à transição para outros agentes, ou seja AZA/6-MP, para manutenção.

• Nicotina e antibióticos podem ser experimentados em pacientes com falha em regimes comprovados.

• Ultimamente, pacientes com doença refratária necessitam de uma proctocolectomia com ileostomia final ou anastomose anal de bolsa ileal restauradora.

Embora os benefícios significativos do 5-ASA e corticosteróides administrados retalmente, alguns pacientes com L-UC falham em melhorar e necessitam de terapia adicional. A dependência em terapias orais e a omissão do tratamento administrado retalmente tem sido citada como uma causa da percepção da L-UC refratária.9 Estes pacientes podem recuperar a resposta com a reintrodução da terapia administrada retalmente. Os pacientes com L-UC refratária devem ser reavaliados para assegurar um diagnóstico adequado e para excluir a hipersensibilidade ao aminossalicilato. A recidiva na CU tem sido associada a infecção, fatores sazonais, efeitos da medicação, não-conformidade e doença de Crohn. Patógenos entéricos e Clostridium difficile devem ser excluídos em pacientes que apresentam recidiva. O histórico de medicação deve ser obtido porque alguns agentes, especificamente anti-inflamatórios não esteróides e antibióticos, podem precipitar a recidiva. A razão mais comum para a recidiva UP ou L-UC é o não cumprimento de medicamentos. Nesses pacientes, a reintrodução de terapias 5-ASA administradas retalmente ou o aumento da frequência do tratamento administrado retalmente geralmente é eficaz. A terapia combinada (ou seja, 5-ASA administrado retalmente e corticosteróides administrados retalmente ou 5-ASA oral) pode induzir e manter a remissão naqueles para quem a reintrodução da monoterapia falhou.

Sensibilidade a 5-ASAs, caracterizada como uma colite química, manifesta-se como dor abdominal e diarréia. Pode ser menos sangrento, mas é indistinguível de uma chama típica UP/L-UC.10 Tais reacções ocorrem independentemente do modo de entrega (por exemplo, oral ou rectalmente administrada) e voltarão a ocorrer com rechamada. Reações de aminossalicilato se desobstruem rapidamente com cessação de 5-ASAs, às quais os pacientes não devem ser reexpostos.

As pacientes com L-UC não respondendo a 5-ASA ou corticosteróides administrados retalmente apresentam um dilema de tratamento. As opções de terapia de 5-ASA e doença dependente de esteróides/refractária incluem infliximab, AZA/6-MP, ciclosporina, antibióticos, nicotina, e terapias investigativas. Embora haja uma ausência de estudos publicados bem desenhados apoiando a eficácia do 6-MP/AZA em CU, estes agentes têm sido aceitos como um padrão de cuidado no tratamento de CU refratária. Os pacientes que desenvolvem L-UC após a cessação do tabagismo podem se beneficiar da terapia com nicotina, embora dados randomizados não apóiem isso como uma intervenção de rotina. Além disso, a nicotina não é aconselhada para pacientes que nunca fumaram devido a seus efeitos colaterais. Poucos dados apoiam o uso de antibióticos ou probióticos no tratamento da L-UC, mas dada a experiência anedótica, estes agentes devem ser considerados.

Infliximab 5 mg/kg de indução (0, 2, e 6 semanas) seguido de terapia de manutenção (a cada 8 semanas) oferece a mais nova opção de tratamento para UC moderadamente a severamente ativa falhando 5-ASAs e corticosteróides. Quase dois terços dos pacientes com CU com falência de 5-ASAs, esteróides ou AZA/6-MP respondem ao infliximab11; entretanto, seu papel em pacientes com CU grave refratária a 5 a 7 dias de esteróides intravenosos é menos claro. A ciclosporina intravenosa (2 a 4 mg-kg-1-d-1) é eficaz em pacientes com falência de corticosteróides intravenosos, mas está associada a efeitos colaterais raros e potencialmente fatais, como nefrotoxicidade, infecções oportunistas e convulsões. Os pacientes que respondem à ciclosporina requerem 6-MP/AZA para a manutenção da remissão. Finalmente, pacientes com L-UC ou UP refratários a toda terapia médica requerem uma proctocolectomia com ileostomia final ou anastomose anal com bolsa ileal restauradora.

Orientações clínicas Conclusões

A maioria dos pacientes com L-UC ou UP responde à terapia 5-ASA administrada retalmente. Pacientes que não respondem a doses padrão de terapia 5-ASA administrada retalmente podem se beneficiar de uma dose ou frequência de tratamento aumentada. A combinação de 5-ASA administrado retalmente com corticosteróides administrados retalmente ou agentes 5-ASA orais podem ser necessários em pacientes que não respondem à monoterapia. Se a terapia combinada for ineficaz, então uma reavaliação do paciente é necessária para excluir outro processo da doença, como infecção, hipersensibilidade 5-ASA ou doença de Crohn.

Corticosteróides sistêmicos e 6-MP/AZA são reservados para pacientes que não respondem à terapia administrada retalmente ou ao tratamento oral com 5-ASA. Os modificadores de resposta biológica, especificamente o infliximab, oferecem a mais nova opção de tratamento para CU e podem ser eficazes para pacientes refratários a outros medicamentos. Pacientes em que toda terapia médica falha requerem uma proctocolectomia.

Conhecimento

Os autores agradecem a assistência de Carol R. Regueiro, MD, MSc, na preparação deste manuscrito.

Notas do autor