Definição/Introdução

Farmacocinética (PK) descreve a relação matemática que existe entre a dose do medicamento administrado e a sua concentração medida num local facilmente acessível do corpo. PK, em particular, é um estudo do que o corpo faz a uma droga, trata dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação (sigla ADME). Dentro do PK, o estado estacionário é um conceito de importância fundamental em farmacologia. Ele descreve um equilíbrio dinâmico no qual as concentrações de fármacos permanecem consistentemente dentro dos limites terapêuticos por longos períodos, potencialmente indefinidos. A concentração em torno da qual a concentração do medicamento permanece consistentemente é conhecida como concentração em estado estacionário.

O significado de estado estacionário, e seu valor clínico, só pode ser compreendido após a aquisição necessária de alguns conceitos de PK. No contexto da farmacologia clínica e PK, embora matematicamente a cinética de absorção e eliminação represente processos complexos, eles estão sujeitos a regras básicas que podem ser esquematizadas e facilmente aplicadas a diferentes aspectos da terapia medicamentosa.

A meia-vida ou t1/2 é um conceito chave de PK. Após a administração repetida de um fármaco, o estado estacionário é alcançado quando a quantidade do fármaco eliminado na unidade de tempo é igual à quantidade do fármaco que atinge a circulação sistêmica na unidade de tempo. Como consequência, a meia-vida representa o tempo necessário para reduzir em 50% a concentração plasmática da droga atingida em estado estacionário. A meia-vida pode ser calculada com a seguinte fórmula:

t 1/2 = 0,693-Vd/CL

onde Vd é o volume de distribuição no estado estacionário, e CL é o clearance. Embora aproximada, do ponto de vista clínico, esta fórmula relaciona-se com t1/2, Vd, eliminação (CL) e estado estacionário, que representam os parâmetros básicos de PK. O Vd define como o volume teórico que seria necessário para conter a quantidade total de fármaco presente no organismo na mesma concentração que a presente no plasma. Assim, o chamado modelo de compartimento único (ou modelo aberto de compartimento único) foi concebido assumindo que o corpo humano é um compartimento constituído por um único compartimento bem agitado com um Vd, este último parâmetro pode ser calculado com a seguinte equação:

Vd = Q/

onde Q é a quantidade de droga presente no corpo; é a concentração plasmática da droga. De notar que, ao contrário de outros parâmetros PK (por exemplo, as taxas de absorção, biotransformação e eliminação da droga do plasma na unidade de tempo), Vd não está sujeito a cinética de primeira ordem. Na verdade, não depende das características físico-químicas da droga, mas sim das suas características físico-químicas. No entanto, como o Vd é um volume aparente, não é um espaço físico mas um espaço hipotético se a droga pudesse ser uniformemente distribuída no corpo. Se as concentrações da droga são conhecidas, Vd também pode ser calculado pela fórmula:

Vd = D/C0

onde D é a dose e C0 a concentração no tempo 0.

A outra variável do t1/2 é a folga (CL). Ela representa o volume de plasma que é limpo do medicamento na unidade de tempo e é melhor definida como a relação entre a taxa de eliminação do medicamento e a concentração do mesmo no plasma:

CL = taxa de eliminação do medicamento/

Embora as concentrações de agentes farmacológicos diminuam continuamente no organismo via metabolismo e eliminação, administrações periódicas do medicamento, conhecidas como doses de manutenção, são necessárias para manter as concentrações terapêuticas através do equilíbrio da quantidade de medicamento que sai do organismo. Inicialmente, uma dose relativamente grande do fármaco também pode ser administrada para alcançar uma concentração terapêutica ou de estado estável mais rapidamente; isto é conhecido como dose de carga e representa uma dose inicial mais consistente do fármaco para saturar os locais de ligação.

Fórmulas de meia-vida e Vd também são como equações de dose única PK. No caso de infusões múltiplas, a abordagem matemática torna-se mais complicada. O conceito de biodisponibilidade entra em jogo, que é a fração de uma dose administrada da droga não modificada que atinge a circulação sistêmica. Para uma droga administrada por via intravenosa, a biodisponibilidade é de 100%. Quando a biodisponibilidade de um medicamento, o Vd, e a CL do organismo de um medicamento são conhecidos, a dose de carga e as doses de manutenção após múltiplas administrações podem ser calculadas pelas seguintes equações de múltiplas doses (ou taxa de infusão):

LD = SSC-Vd/B

Na equação acima, LD é a dose de carga.

MD = SSC-CL-DI/B

MD é a dose de manutenção, SSC a concentração em estado estável desejada do fármaco; B a biodisponibilidade do fármaco; DI o intervalo de dosagem.

Note que as fórmulas podem se tornar mais complexas quando se leva em conta as frações de sal de fármacos e infusões não contínuas com durações variáveis entre a administração de doses de manutenção. Outra fórmula de múltiplas doses permite calcular a taxa de infusão k0:

K0 = CL-SSC

Cinética de primeira ordem e de ordem zero

Um aspecto fundamental que requer atenção é avaliar as concentrações plasmáticas dos fármacos após múltiplas administrações relacionadas com os mecanismos não-saturáveis e saturáveis. Em termos clínicos, as diferenças clínicas são impressionantes. Em particular, se os sistemas de absorção e eliminação não são saturáveis para pequenos incrementos de dosagem, o aumento da concentração do fármaco é proporcional. Neste caso, os fármacos seguem uma cinética de primeira ordem. De acordo com este modelo, uma fração constante da droga é eliminada na unidade de tempo e, por sua vez, a cinética é exponencial. A taxa de eliminação é diretamente proporcional à concentração do fármaco que, por sua vez, decai exponencialmente.

Por outro lado, se os sistemas de absorção e eliminação são saturáveis, uma cinética de ordem zero (ou saturação) é seguida. Neste modelo, a cinética não é exponencial, mas inicialmente linear, pois a remoção da droga ocorre a uma velocidade constante, originalmente independente da concentração plasmática. Após a saturação, a relação entre a dose administrada e a concentração plasmática em estado estável é imprevisível, não seguindo a regra da proporcionalidade. Quando o sistema está saturado, de fato, aumentos na dose administrada não correspondem a aumentos nas concentrações plasmáticas, e pequenas mudanças na dose podem induzir uma mudança significativa nas concentrações plasmáticas de forma interessante, enquanto a absorção da maioria das drogas segue a cinética de primeira ordem, várias drogas como etanol, fenitoína e aspirina exibem a cinética de saturação, especialmente em concentrações tóxicas.

Acumulação

Acumulação de drogas ocorre com dosagem repetida (intervalo de dosagem), e há um atraso no tempo para eliminar a droga do corpo. Este fenômeno geralmente se manifesta quando o intervalo de dosagem é inferior a quatro meias-vidas. Um índice de acumulação é a razão de acumulação (AR):

AR = 1 dose/FD

onde FD representa a fração da droga eliminada após um intervalo de dosagem. Note-se que esta fórmula cinética de primeira ordem da droga e pode prever o RA após muitos regimes de dosagem diferentes, inserindo diferentes intervalos de dosagem. Entretanto, como essa abordagem matemática é altamente dependente da estimativa da taxa de eliminação, suas imprecisões representam um viés potencial.