Num estado estável, devido à lenta rotação do epitélio histológico intacto das vias aéreas, as BCs são relativamente quiescentes. Entretanto, em resposta à lesão, as BCs das vias aéreas tornam-se ativadas, adquirindo um conjunto de fenótipos associados a danos necessários para a rápida restituição e subsequente regeneração de uma barreira epitelial normalmente diferenciada. Este processo envolve mudanças na organização do citoesqueleto de modo que, além da queratina (KRT)5 constitutivamente expressa por estas células, as BCs adquirem vimentina mesenquimais associadas a células, várias metaloproteinases matriciais necessárias para a migração acima da membrana do porão desnudado, e KRT6, KRT13 e KRT14 escamosas associadas a células, necessárias para a formação de uma barreira provisória. Entretanto, para o reparo completo, é necessária a função de célula tronco/progenitor da via aérea BC, que envolve a auto-renovação e expansão dos “progenitores precoces” derivados da BC, também conhecidos como células intermediárias, que, sob o controle de sinais específicos derivados de nichos, incluindo os relacionados à via Notch, se diferenciam em células ciliadas e células secretoras .

Como as vias aéreas permanecem protegidas de patógenos durante a lesão, quando células diferenciadas que normalmente fornecem a função de defesa do hospedeiro são danificadas e as BCs, que são muito menos “experientes” nas interações hospedeiro-patógeno mediador, ficam diretamente expostas ao ambiente externo cheio de micróbios? Uma resposta a esta pergunta foi dada em um estudo recente de Amatngalim et al. , no qual os autores demonstraram que as BCs das vias aéreas, além de seu papel conhecido como células tronco/patógenos, podem servir como uma fonte única de fatores de defesa do hospedeiro. Neste estudo, as BCs das vias aéreas humanas, mas não o epitélio diferenciado das vias aéreas, responderam à estimulação com Haemophilus influenzae, um patógeno respiratório comum, com upregulação da RNase 7 , uma proteína antimicrobiana originalmente purificada a partir de queratinócitos da pele. Além disso, vários outros mediadores imunes inatos foram upregulados nas vias aéreas BC, incluindo o peptídeo antimicrobiano humano β-defensina (hBD)-2, lipocalina 2, as citocinas pró-inflamatórias interleucinas (IL)-6 e IL-8, e a quimiocina CCL20 . Embora o papel das células epiteliais na mediação das respostas imunes inatas tenha sido bem estabelecido, a observação de que as células-tronco epiteliais, além de seu papel na manutenção e reparo tecidual, podem contribuir para a defesa imunológica inata é nova, e tem implicações importantes para uma melhor compreensão das interações host-microbe e regeneração epitelial.

Um número de estudos anteriores descreveu as BCs das vias aéreas como um alvo de patógenos respiratórios. Um patógeno oportunista, Pseudomonas aeruginosa, que causa infecções respiratórias graves em pacientes com fibrose cística e outras doenças pulmonares, liga-se fortemente às BCs KRT13-expressoras no epitélio reparador das vias aéreas. Esta ligação é mediada pela α5β1 integrin, que é upregulada nas BCs das vias aéreas que migram para a área da ferida. Uma vez que a barreira de junção estreita é rompida, vários vírus podem acessar os BCs, incluindo o rinovírus, que liga a molécula de adesão intercelular (ICAM)-1 na proliferação de BCs KRT14-expressoras . Intrigantemente, a infecção de BCs com rinovírus uprega a expressão do fator de crescimento nervoso e seu receptor, um marcador das células-tronco das vias aéreas BC, que é potencialmente relevante para a regulação da sobrevivência da BC e promoção da entrada do vírus. Após a lesão epitelial das vias aéreas, a BC das vias aéreas pode ser infectada pelo vírus sincicial respiratório, que distorce o destino da BC em direção à linhagem celular produtora de muco e inibe a diferenciação em células ciliadas , gerando a hiperplasia mucosa comumente observada em doenças pulmonares humanas, incluindo asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Desafiando esta visão tradicional da BC das vias aéreas como um mero alvo de patógenos empregados por esta última para facilitar a patogênese microbiana e a lesão do tecido infeccioso, Amatngalim et al. forneceram evidências de que a BC das vias aéreas pode sentir a presença de patógenos e responder a eles com a produção de fatores antimicrobianos e citocinas que ativam vários aspectos da resposta imune, sugerindo que a BC pode participar das interações hospedeiro-microbianas como células imunes inatas.

A capacidade de uma célula reconhecer “não-se” através de receptores que sentem padrões microbianos comuns em vez de antígenos específicos, uma característica chave da imunidade inata , pode ter um significado bastante único quando esta célula é uma célula estaminal tecidual. Pode ser uma estratégia que permita às células estaminais realizar múltiplas tarefas durante o processo de reparação, de forma a que um único evento, ou seja, a detecção do perigo microbiano, permita que duas respostas protectoras, a regeneração dos tecidos e a defesa antimicrobiana, ocorram simultaneamente num cenário em que ambas as respostas são igualmente importantes. Embora Amatngalim et al. não tenham avaliado o efeito da ativação imune inata das BCs das vias aéreas em sua capacidade de matar bactérias ou mediar a reparação tecidual, sabe-se que o reconhecimento de padrões microbianos pelas células epiteliais das vias aéreas através de receptores tipo Toll-like (TLRs) pode estimular a proliferação e a reparação tecidual. Consistente com este conceito, a estimulação das células estaminais intestinais Lgr5 com peptidoglicano bacteriano, um motivo bacteriano comum reconhecido pelo sensor imune inato citosólico Nod2, protege esta população de células estaminais da morte oxidativa mediada pelo stress e potencia a regeneração epitelial . Mais recentemente, a sinalização de TLR2 nas células-tronco epiteliais intestinais e mamárias mostrou promover a auto-renovação e capacidade regenerativa destas células .

Outra observação interessante feita por Amatngalim et al. foi que danos epiteliais transitórios induzidos pela fumaça do cigarro aumentaram a expressão da RNase 7 nas vias aéreas BCs mesmo na ausência de patógenos. Esta resposta dependeu da sinalização através do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), que é altamente expresso nas BCs das vias aéreas, e é conhecido por mediar a reparação tecidual e a produção de citocinas inflamatórias no epitélio das vias aéreas induzidas por padrões microbianos e pela fumaça do cigarro, e promover a programação patológica das BCs das vias aéreas em resposta ao fumo. Assim, o aumento do potencial antimicrobiano da BC através da ativação da sinalização de EGFR pode representar uma resposta de defesa da BC à lesão que prepara esta população de células tronco/progenitoras para um possível ataque microbiano, um “companheiro” comum de dano tecidual. Uma estratégia similar foi descrita para a epiderme humana, onde a lesão estéril promove a expressão de peptídeos antimicrobianos, incluindo o hBD-3, que pode proteger contra o Staphylococcus aureus, um patógeno cutâneo comum. Esta resposta depende do EGFR activado pelo factor de crescimento epidérmico de ligação à heparina libertado pelos queratinócitos após a ferida cutânea . Além disso, de acordo com o papel do EGFR no aumento da defesa do hospedeiro epitelial em resposta a lesões, o inibidor do EGFR, normalmente utilizado no tratamento do cancro do pulmão, diminui acentuadamente a integridade da barreira epidérmica, a expressão da RNase 7 e a actividade antimicrobiana dos queratinócitos humanos . Não só os padrões e lesões microbianas, mas também os peptídeos antimicrobianos induzidos em resposta a estes estímulos promovem a reparação dos tecidos e a produção de citocinas imunes inatas, utilizando o mecanismo dependente do EGFR. Dado que, para além do EGFR, as BCs das vias aéreas expressam um amplo conjunto de ligandos EGFR , é possível que esta população de células estaminais/progenitoras possa participar simultaneamente na reparação tecidual e nas respostas imunitárias inatas através da activação da sinalização auto/paracrina do EGFR (figura 1).

A nova função imune inata das células estaminais das vias aéreas BC pode ser relevante para a patogénese da doença. A ruptura da barreira de junção estreita, uma característica comum da asma e da doença das vias aéreas induzida pelo fumo, frequentemente mediada por uma sinalização EGFR alterada, pode tornar as BC das vias aéreas acessíveis aos agentes patogénicos. A ativação persistente de respostas imunes inatas nas BCs das vias aéreas através deste mecanismo pode contribuir para a inflamação crônica característica para estas doenças. A metaplasia escamosa e a remodelação do tipo transição epitelial-mesquimal gerada pelas BCs das vias aéreas em resposta a lesões são comumente observadas nas vias aéreas de pacientes com DPOC e associadas à upregulação de citocinas inflamatórias, como IL-1β, IL-8 e IL-33 . A sinalização imunológica inata exagerada nas células-tronco/progenitoras pode levar ao aumento da auto-renovação, potencialmente levando à carcinogênese , que é particularmente relevante para o câncer de pulmão induzido pelo fumo, para o qual as BCs das vias aéreas são consideradas a célula candidata de origem.

Outra compreensão de como as BC contribuem para a defesa e reparação do hospedeiro nas vias aéreas humanas, e como estes dois processos são coordenados, irá fornecer importantes conhecimentos sobre os mecanismos das doenças pulmonares humanas e identificar alvos para novas abordagens terapêuticas para restaurar a barreira epitelial normal das vias aéreas nestas doenças através da normalização tanto das células estaminais como das funções imunitárias inatas das BCs das vias aéreas.