Este artigo revisa as evidências sobre a combinação de antidepressivos (ADs) para o tratamento de distúrbios depressivos maiores. Embora amplamente utilizado e geralmente seguro, a eficácia das combinações de AD mais amplamente prescritas não foi estabelecida por ensaios clínicos devidamente controlados, adequadamente alimentados. Isto contrasta com várias estratégias adjuntivas para AD não respondedores, incluindo lítio adjuntivo, hormônio tireoidiano, ou antipsicóticos de última geração. O amplo uso de combinações de AD sem dúvida reflete a eficácia limitada das AD comumente usadas e a necessidade não atendida de estratégias eficazes para pacientes com depressão resistente ao tratamento. Embora de eficácia não comprovada, os potenciais méritos da combinação de AD selecionados incluem: (1) evitar sintomas de descontinuação-emergência e cronogramas de filtração cruzada, (2) na pior das hipóteses, a segunda DA deve ser tão eficaz em combinação quanto seria uma monoterapia após uma mudança, e (3) a possibilidade de efeitos neurofarmacológicos complementares que podem aumentar a eficácia ou melhorar a tolerabilidade. A escassez de estudos controlados de uma estratégia tão comumente usada para uma condição tão altamente prevalente é sintomática de deficiências na forma como a pesquisa clinicamente relevante é financiada, aponta para a necessidade de colaborações indústria-acadêmico-federal, e ressalta a necessidade de grandes grupos de pesquisa, baseados na prática, que possam completar com eficiência estudos de alto impacto na saúde pública financiados pelo público.